Spanska anspråk på de territorier som i dag är USA grundades på 1500-talets bedrifter av Ponce de León, Hernando De Soto och Francisco Vázquez de Coronado.St. Augustine i Florida etablerades som ett spanskt fort 1565, vilket var den första permanenta bosättningen i det som skulle komma att bli USA. Effekten av denna bosättning var dock liten, eftersom den främst fungerade som ett basläger för andra upptäcktsresor och även som centrum för ansträngningarna att konvertera områdets infödingar till romersk-katolska kyrkan. En handfull spanska bosättningar etablerades i avlägsna områden, men de föll snart offer för indianangrepp eller ekonomisk otillräcklighet.Större framsteg gjordes av spanska kolonisatörer på andra sidan av kontinenten. År 1598 ledde Don Juan Oñante 500 män från Mexiko norrut till Pueblos landområden i nuvarande New Mexico. Invadörerna förde med sig ett arbetssystem som kallas encomienda och som ursprungligen hade utvecklats i Spanien. Enligt detta system tilldelade kronan stora landområden i Nya världen till gynnade spanska personer. De som fick gåvorna var ansvariga för skyddet och den kristna undervisningen av invånarna i landet, och de infödda var skyldiga att betala tribut – ofta i form av grödor och arbetskraft – till de som fick gåvorna. Det är förståeligt att puebloborna var djupt förbittrade över hela systemet – invasion av deras landområden, undertryckande av deras religion, betalning av tribut och påtvingad lojalitet mot en utländsk monark. Enkomienda användes i hela Spanska Amerika. Dess tillämpning varierade kraftigt från ett område till ett annat och var relativt godartad i vissa regioner, men praktiskt taget förslavande i andra. En spansk missionär, Bartolomé de Las Casas, försökte reformera systemet.Oñante, som var eldad av en passion för ädelmetaller, inledde en rad utforskningar österut i nuvarande Kansas och Oklahoma och västerut till Kaliforniabukten. I vissa fall följde han Coronados fotspår och var lika misslyckad med att upptäcka guld och silver. 1609 upprättades nya bosättningar i Santa Fe och 1615 i det närliggande Taos. 1615 förbättrades relationerna mellan kolonisatörerna och pueblofolket i takt med att de samarbetade inom boskapsuppfödning (mestadels nötkreatur och får), men en underström av förbittring förblev stark. År 1680 bröt ett stort uppror ut under ledning av den infödda ledaren Papé. Hundratals människor dödades på båda sidor i striderna och ordningen återställdes inte förrän 1692. När 1600-talet närmade sig sitt slut insåg de spanska kolonialadministratörerna till slut att det var nödvändigt att reformera politiken med tanke på deras minoritetsstatus i så många delar av Nya Spanien. Under de kommande åren tilläts pueblofolket återuppta utövandet av sin religion, äga mark och vara fria från tvångsarbete.Ur materiell synvinkel var de spanska satsningarna i de norra delarna av deras rike mycket mindre framgångsrika än de i söder.
Se karta över Spanska Amerika.
Se även tidtabell över indiankrigen.