När Woody lämnade Dru Hill 1999 för att satsa på en solokarriär bestämdes det att de andra medlemmarna skulle följa efter och ge ut sina egna soloalbum. SisQós solodebut, Unleash the Dragon, släpptes på Def Soul Records i november 1999. Unleash the Dragon sålde till en början måttligt, tills dess att den andra singeln, nyheten ”Thong Song”, släpptes i februari 2000. Thong Song” och dess uppföljare Incomplete” blev en stor succé på Billboard Hot 100-listan, där Thong Song” nådde tredje plats och Incomplete” blev nummer ett. Framgången ledde till att Play Along Toys tillverkade en SisQó a Celebrity-docka 2001.
LovHer bildades av SisQó 1999 och var den första kvinnliga kvartetten på etiketten Def Soul. Deras singel ”How It’s Gonna Be” fanns med på Rush Hour 2 soundtrack 2001.
Konflikter inom Dru Hill hindrade gruppen från att återförenas som planerat år 2000. Detta brukar tillskrivas tidskonflikter under inspelningen av SisQós andra sololp. Under denna period förgrenade sig SisQó till att vara värd för danstävlingsprogrammet SisQós Shakedown på MTV, och till film, genom att ta på sig biroller i filmerna Get Over It (2001) med Kirsten Dunst och Snow Dogs (2002) med Cuba Gooding, Jr. Han hade också en huvudroll som vampyr i Sabrina the Teenage Witch (säsong 6 avsnitt 1). Även om hans andra LP, Return of Dragon, som släpptes i juni 2001, så småningom fick platina, presterade singlarna ”Can I Live” och ”Dance for Me” långt under förväntningarna (bortsett från i Storbritannien, där ”Dance for Me” blev hans tredje topp tio-hit). År 2002 återförenades SisQó med Dru Hill, som släppte sin tredje LP i slutet av 2002. LP:n presterade undermåligt, och gruppen släpptes därefter från sitt skivkontrakt.
I januari 2008 var SisQó tävlande i dokusåpan ”Gone Country”.
Under 2010 var SisQó tävlande i den brittiska dokusåpan Celebrity Big Brother 2010. Han var den femte deltagaren som blev vräkt, vilket varade i 20 dagar.
Dru Hill släppte sitt tredje album, InDRUpendence Day, 2010 som en oberoende utgåva genom Kedar Entertainment. Gruppen medverkade också vid denna tid i dokusåpan Keith Sweat’s Platinum House på BET:s systerstation Centric.
I juli 2013 medverkade SisQó i dokusåpan Celebrity Wife Swap, där hans flickvän ”byttes ut” mot hustrun till 1990-talets popsångare Gerardo Mejía.
SisQó fortsatte att turnera under 2010-talet, både som medlem i Dru Hill, och som soloakt. Hans tredje soloalbum, Last Dragon, släpptes den 10 februari 2015. Singlarna ”A-List” och ”L.I.P.s” släpptes före albumet, där den sistnämnda nådde plats 23 på den amerikanska Adult R&B-listan och blev SisQós första singel på listan i USA sedan 2001 års ”Can I Live”.
Under 2015 hävdade SisQó, tillsammans med de andra medlemmarna i Dru Hill, att deras skivbolag hade klåfingrat ihop ett skivkontrakt och att det kostade dem miljontals kronor i processen.
Under 2016 gav SisQó en rap-kontrapunkt i en duett med countrysångerskan Marie Osmond, i hennes låt ”Give me a Good Song”, som fanns med på Music Is Medicine, som släpptes den 15 april 2016.
Under 2017 sjöng SisQó på en remake av sin ”Thong Song” som producerades av JCY.
Under 2018 släppte Sisqo en julbok för barn med titeln ”SisQo’s Perfect Christmas”, tillsammans med den kreativa partnern Tilesha Brown.