Prövningens utformning och övervakning
I denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade prövning jämförde vi pregabalin med placebo för behandling av ischias. Studien genomfördes i enlighet med riktlinjerna för Consolidated Standards of Reporting Trials.19 Studieprotokollet20 och den statistiska analysplanen21 har publicerats tidigare och finns tillgängliga tillsammans med den fullständiga texten i denna artikel på NEJM.org. Etiskt godkännande för studien beviljades av University of Sydney Human Research Ethics Committee. Författarna garanterar att uppgifterna är korrekta och fullständiga och att försöket följer protokollet. Studien initierades av forskarna och finansierades av National Health and Medical Research Council of Australia. Pfizer Australien tillhandahöll pregabalinkapslarna och matchande placebokapslar utan kostnad och granskade manuskriptet innan det skickades in. Pfizer Australien hade ingen annan inblandning i vare sig genomförandet eller rapporteringen av studien. Utredarna bibehöll full självständighet i utformningen, genomförandet och rapporteringen av studien.
Rättsligt stöd och rekrytering
Patienter som besökte en kliniker i studien som öppenvårdspatient i New South Wales, Australien, för måttlig till svår ischias beaktades för rekrytering till studien. Potentiella deltagare kunde också screenas av kliniker som inte var involverade i studien (t.ex. sjukgymnaster) och skulle sedan hänvisas till en kliniker som deltog i studien. Ischias definierades i den här studien som strålande smärta i ett ben under knäet, åtföljd av nervrots- eller ryggmärgsnerver som indikeras av förekomsten av minst ett av följande kliniska kännetecken: dermatomal bensmärta, myotomal svaghet, sensoriska brister eller minskade reflexer, enligt prövningsklinikerns bedömning. Kriterierna för att komma i fråga omfattade också en aktuell episod av ischias som hade funnits i minst en vecka och högst ett år, smärta i benet som hade varit minst måttlig i intensitet eller som hade lett till minst måttlig störning av de dagliga aktiviteterna under den föregående veckan (vilket mättes genom modifieringar av punkterna 7 och 8 i Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22), en ålder på minst 18 år och antingen tillräcklig förståelse av engelska eller tillgång till tolktjänster för att deltagaren skulle kunna slutföra försöket.
Patienterna uteslöts från deltagande i studien om de hade ett känt eller misstänkt allvarligt patologiskt tillstånd i ryggraden (t.ex, cauda equina-syndromet); om de var gravida, ammade eller planerade befruktning (män och kvinnor) under de första 8 veckorna av studien; om de övervägde eller planerade att genomgå ryggradskirurgi eller andra interventionella ingrepp (t.ex, en glukokortikoidinjektion) för ischias under de första 8 veckorna av studien; om de hade kontraindikationer för pregabalin; om de tog läkemedel mot neuropatisk smärta, antiepileptisk medicinering, antidepressiv medicinering eller lugnande medicinering och inte kunde upphöra med att ta sådan medicinering; eller om de hade allvarlig depression eller självmordstankar (en poäng på ≥20 på patientens hälsoenkät 23 eller en poäng på 2 eller 3 på fråga 9 i enkäten). Utbildade kliniker i studien förklarade studien för varje patient, inhämtade skriftligt informerat samtycke från varje patient, informerade forskargruppen om att patienterna hade rekryterats och gav pregabalin eller placebo till patienten.
Randomisering och blindning
Randomiseringsschemat genererades av en oberoende forskare med hjälp av en datoriserad slumptalssekvens. Pregabalinkapslar och matchande placebokapslar förpackades i vita, ogenomskinliga, förseglade behållare på ett centralt apotek i enlighet med randomiseringsschemat och levererades sedan till klinikerna i studien. All forskningspersonal, statistiker, försökskliniker och patienter var omedvetna om gruppindelningen under rekrytering, datainsamling och analys.
Trial Regimen and Procedures
Trialregimen bestod av pregabalin eller placebo samt medicinsk rådgivning (t.ex, råd till patienterna att undvika sängvila och att förbli aktiva och bekräftelse på orsaken till symtomen och att symtomen vanligtvis minskar med tiden).24 Varje patient fick upp till nio konsultationer per vecka med försöksklinikern för att börja ta den tilldelade regimen, för att övervaka framstegen och för att justera dosen av pregabalin eller placebo under de första åtta veckorna av försöket. Startdosen var 150 mg pregabalin per dag (75 mg två gånger dagligen) eller matchande placebo. Dosen justerades till högst 600 mg per dag (300 mg två gånger dagligen), beroende på patientens framsteg och biverkningarna vid varje dosnivå enligt prövningsklinikerns bedömning. I den standardiserade prövningsregimen ökades dosen varje vecka i 3 veckor, från startdosen på 150 mg per dag till 300 mg per dag, sedan till 450 mg per dag och därefter till en underhållsfas som inleddes med en dos på 600 mg per dag i 4 veckor; därefter, under loppet av 1 vecka, minskades dosen gradvis och regimen avbröts. Om en adekvat minskning av smärta i benen (t.ex. smärta i benen som bedömdes som 0 eller 1 under minst 72 timmar) rapporterades innan 8-veckorsperioden var avslutad, kunde minskningen av dosen till efterföljande upphörande av försöksregimen ske tidigare.
Patienterna kunde få ytterligare medicinsk vård om det ansågs vara lämpligt av försöksklinikern. Sådan vård kunde omfatta fysioterapier och kunde även omfatta andra smärtstillande läkemedel (med undantag för adjuvanta smärtstillande medel), som helst skulle förskrivas i enlighet med Världshälsoorganisationens smärtstege.25 Försökskliniker ombads att inte förskriva vissa läkemedel (antiepileptiska läkemedel, selektiva serotoninåterupptagshämmare, serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva medel, topikalt lidokain och bensodiazepiner) eller planera interventionella ingrepp. Om användningen av sådana läkemedel eller förfaranden var oundviklig fick patienterna sluta ta pregabalin eller placebo men kunde fortsätta att delta i studien.
Resultat och datainsamling
Det primära utfallet var den genomsnittliga poängsumman för intensiteten av smärta i benet under loppet av de föregående 24 timmarna (på en numerisk smärtskattningsskala från 0 till 10, där 0 indikerar ingen smärta och 10 värsta möjliga smärta; kliniskt viktig skillnad, 1,5 poäng), bedömd vid 8 veckor; poängsumman för intensiteten av smärta i benet utvärderades också vid vecka 52, en sekundär tidpunkt för det primära resultatet. Sekundära utfall var graden av funktionsnedsättning enligt Roland Disability Questionnaire for Sciatica (poängen varierar från 0 till 23, där högre poäng indikerar större funktionsnedsättning; kliniskt viktig skillnad, 3 poäng), intensitet av ryggsmärta (på en skala från 0 till 10, där högre poäng indikerar mer smärta), global upplevd effekt (nuvarande symtom jämfört med utgångsläget, på en skala från -5 till 0 , till +5 ), livskvalitet mätt med Short Form Health Survey 12, version 2 (på en skala från 0 till 100, där högre poäng indikerar bättre livskvalitet), frånvaro på arbetsplatsen och utnyttjande av hälso- och sjukvården (dvs.e., användning av hälso- och sjukvårdstjänster och läkemedel).
Data om allvarliga biverkningar och negativa händelser samlades in. En allvarlig oönskad händelse definierades som en oönskad händelse eller reaktion, oavsett orsakssamband, som ledde till döden, var livshotande, krävde sjukhusvistelse eller ansågs vara en viktig medicinsk händelse. Andra uppgifter som samlades in var demografisk baslinjeinformation, PainDETECT-poäng för att upptäcka neuropatisk smärta,26 tillfredsställelse med prövningsregimen, följsamhet till de föreskrivna doserna av prövningsregimen och medvetenhet om grupptilldelningen i prövningen (patienterna ombads rapportera den prövningsgrupp som de trodde att de hade blivit tilldelade). Resultaten bedömdes vid veckorna 2, 4, 8 (primär tidpunkt för det primära resultatet), 12, 26 och 52 (sekundär tidpunkt för det primära resultatet) antingen genom telefonkontakt med patienterna av utbildade forskare från studien eller genom frågeformulär som fylldes i av patienterna direkt via en säker onlinedatabas.
Statistisk analys
Vi fastställde att det skulle krävas ett minimiurval på 204 patienter (102 per grupp) för att ge studien 90 % effekt för att upptäcka en kliniskt viktig skillnad mellan grupperna på 1,5 poäng i intensiteten av smärta i benet på den numeriska 10-poängiga smärtskattningsskalan vid vecka 8 och för att upptäcka en kliniskt viktig skillnad mellan grupperna på 3 poäng av 23 i omfattningen av funktionsnedsättning på Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 vid vecka 8. Antaganden för poäng för intensiteten av smärta i benet och omfattningen av funktionsnedsättning omfattade en tvåsidig alfa-nivå på 0,05 och en genomsnittlig standardavvikelse på 2,5 poäng.27 Den uppskattade stickprovsstorleken skulle också möjliggöra en uttagsfrekvens på 10 % och en frekvens av bristande följsamhet till försöksregimen på 20 %.
Analyser utfördes oberoende av två statistiker med hjälp av dummy-grupptilldelning och baserades på intendent-to-treat-principen. Tvåsidiga P-värden på mindre än 0,05 ansågs indikera statistisk signifikans. Det primära utfallet analyserades med hjälp av linjära blandade modeller med upprepade åtgärder som inkluderade alla bensvärkspoäng som rapporterades efter randomiseringen, med bensvärkspoäng vid baslinjen och varaktigheten av bensmärta som kovariater. Justerade medelskillnader testades vid vecka 8 (primär tidpunkt för det primära utfallet) och vid vecka 52 (sekundär tidpunkt för det primära utfallet). Korrelationer inom patienten modellerades med hjälp av en sammansatt symmetrisk kovariansmatris. Liknande analyser tillämpades på de sekundära resultaten omfattning av funktionsnedsättning, intensitet av ryggsmärta, global upplevd effekt och livskvalitet. Ojusterade medelvärden och standardavvikelser beräknades för det primära utfallet och för de sekundära utfallen handikappets omfattning, ryggsmärtans intensitet, global upplevd effekt och livskvalitet.
Arbetsplatsfrånvaro och vårdutnyttjande beräknades som det kumulativa antalet timmar respektive det kumulativa antalet rapporterade hälso- och sjukvårdstjänster mellan baslinjen och vecka 52, och analyserades med hjälp av en analys av kovarians, med justering för varaktigheten av benskörhet vid baslinjen. Användningen av läkemedel (exklusive försöksregimen) beräknades som den procentuella andelen patienter som rapporterades ta minst ett läkemedel för sin bensmärta och jämfördes mellan försöksgrupperna med hjälp av Fishers exakta test. Antalet och förekomsten av allvarliga biverkningar och negativa händelser rapporterades deskriptivt, och procentandelen patienter i varje försöksgrupp som hade minst en händelse jämfördes med hjälp av Fishers exakta test. Demografiska och kliniska egenskaper vid baslinjen, följsamhet till försöksregimen, bedömning av medvetenhet om gruppindelningen i försöksgruppen och tillfredsställelse med försöksregimen rapporterades deskriptivt. Flera imputeringar krävdes inte eftersom mindre än 10 % av uppgifterna om det primära utfallet saknades.
Känslighetsanalyser av det primära utfallet och sekundära utfallet (omfattning av funktionsnedsättning, intensitet av ryggsmärta, global upplevd effekt och livskvalitet) genomfördes med hjälp av linjära modeller med upprepade åtgärder med användning av heterogen sammansatt symmetri och rumslig kraftkovarians. En subgruppsanalys genomfördes för att bedöma om förekomsten av neuropatiska smärtdrag, som hade identifierats med hjälp av PainDETECT-frågeformuläret vid baslinjen, var en modifierare av behandlingseffekten. Fördjupade statistiska metoder har presenterats i den publicerade planen för statistisk analys.21 Post hoc-analyser omfattade tillägget av kön som en kovariat till huvudmodellen och analysen av sjukfrånvaro på arbetsplatsen hos endast de patienter som hade varit anställda vid baslinjen. Analyserna utfördes med hjälp av SAS-programvaran, version 9.4 (SAS Institute).