PMC

Diskussion

Orsakerna till spottkörtelcancer har inte fastställts. Flera faktorer har föreslagits etiologiskt, bland annat joniserande strålning med all spottkörtelcancer 13 och en familjär predisposition för parotidcancer 14. Det återstår dock att bevisa orsak och verkan i dessa postulerade samband, och etiologin för de flesta spottkörtelcancerformer kan inte fastställas. Vi observerade en ökad förekomst av maligna andra primära tumörer som härrör från körtelepitel hos patienter med en primär spottkörteltumör. Det är värt att påpeka att våra patienter inte utvecklade andra primära tumörer i lungorna, vilket är en typisk förekomst vid slemhinnemaligniteter i huvud- och halsområdet 15-18. Hos 5/50 (10 %) av våra patienter med en primitiv malignitet i parotis (exklusive lymfom) registrerades en familjehistoria som var positiv för magsäckscancer, vilket vanligtvis står för 1,5 % av alla maligniteter i den allmänna befolkningen i västerländska länder 19. Detta verkar vara en ganska slående observation som kräver ytterligare studier för att bekräftas och som kan tyda på gemensamma predisponerande faktorer för spott- och magcancer. I vår serie kan maligniteter i spottkörteln inte ha förekommit bland släktingar till patienterna, eftersom spottkörtelcancer totalt sett är mycket mer sällsynt än cancer i magsäcken, även hos mottagliga personer. Å andra sidan har man sedan länge hävdat att det finns en familjär predisposition för magsäckscancer 20 21.

Histologin hos primära tumörer i spottkörteln varierar avsevärt. Om å ena sidan de godartade histotyperna inte är lika många och de histopatologiska frågorna inte är lika brådskande, är å andra sidan den histologiska diagnosen av maligna lesioner en kritisk punkt. Primära maligna spottkörtelhistotyper har klassiskt delats in i höggradig och låggradig, huvudsakligen baserat på kriteriet klinisk aggressivitet. Vissa histotyper (t.ex. mucoepidermoidkarcinom) kan vara antingen höggradiga eller låggradiga, medan graden för andra alltid är densamma (adenoidcystiskt karcinom betraktas alltid som höggradigt). I den serie som beskrivs av Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 9 10 22-24 stod sex relativt vanliga histotyper för mer än 95 % av de maligna spottkörteltumörerna. De återstående 5 % av de primära maligniteterna i spottkörteln kan anses kunna hänföras till ytterligare minst 10 epiteliala och flera mesenkymala, sällsynta histotyper. Med tanke på den totalt sett låga incidensen av spottkörtelcancer är var och en av dessa histotyper mycket sällsynta och kan vara mycket svåra att diagnostisera för histopatologen, vars erfarenhet på detta specifika område ofta är begränsad. Fördelningen av de olika histotyper som påträffats i den aktuella serien visar på markanta skillnader i incidens jämfört med den stora MSKCC-serien, liksom med uppgifter som rapporterats i litteraturen. Dessa skillnader kan vara av epidemiologiskt ursprung men kan också vara relaterade till de olika histopatologernas avläsningar. Flera aspekter, såsom de ovan nämnda svårigheterna att ställa diagnos och den oväntade prognosen för SCC i vår serie, som var sämre än för adenoidcystiska karcinom, har fått oss att anta att subjektiviteten i de histopatologiska undersökningarna spelade en grundläggande roll. Av denna anledning började vi efter inrättandet av ”Multidisciplinary Head and Neck Tumor Board” på vår institution 2005 att lämna in alla våra prover (från spottkörtlar och andra ställen i huvudet och halsen) till samma histopatolog, som är intresserad av det patologiska tillstånd som studeras, och som dessutom, eftersom han är involverad i vår grupp, snabbt får erfarenhet. En korrekt histopatologisk diagnos är grundläggande och är ofta den begränsande faktorn i den kliniska praktiken, både när det gäller den bästa behandlingen och utvärderingen av behandlingsresultaten.

Parotis är den enda spottkörteln med intraparenkymala lymfkörtlar (5-7) som kan samla metastatiska celler; dessa knutar i körtelns substans är inte lätta att palpera och blir synliga först när de är förstorade. Det kan vara svårt att skilja dem från primära tumörer i parotiskörteln med hjälp av palpation eller bilddiagnostik. Massor med aggressiv tillväxt kan därför vara sekundära, oftast på grund av nodala metastaser från kutana skivepitelcancer (SCC) och melanom 25, eller relaterade till hematologiska maligniteter och i synnerhet lymfom. Lymfom i parotis, som härrör från diffus lymfatisk vävnad inom körteln (extraknodala lymfom), har också beskrivits, särskilt vid Sjögrens sjukdom 26. Alla dessa maligniteter som inte är från saliven genomgår ofta kirurgisk primärbehandling som om de i första hand var från saliven, eftersom det kan vara omöjligt att fastställa en diagnos före den histologiska rapporten från det kirurgiska provet när den kliniska anamnesen är oklar. En adekvat anamnes är därför grundläggande för att åtminstone misstänka att en parotismassa är sekundär. Före operationen är det dock obligatoriskt för kirurgen att bedöma risken för malignitet, eftersom den påverkar prognosen och framför allt inställningen till ansiktsnerven, vars uppoffring kan vara nödvändig vid solida maligna neoplasmer. En misstanke om malignitet ändrar därför det informerade samtycket, vilket gör att man undviker de rättsliga kontroverserna i samband med så kallade histologiska överraskningar. Enligt vår åsikt bör histologiska överraskningar vara extremt sällsynta: malignitet kan nästan alltid åtminstone misstänkas. Vi har bara upplevt 4 (ca 6 %) histologiska överraskningar utan att det fanns någon misstanke om malignitet före operationen, och i 2 av dessa fall var överraskningen intraoperativ, med svårigheter som uppstod när det gällde att dissekera nerven (som ändå bevarades). Man kan undvika överraskningar genom adekvat anamnes, fysisk undersökning, bildtagning och FNAB. Med undantag för kirurgisk undersökning förblir den fysiska undersökningen det viktigaste verktyget för den erfarne diagnostikern: en hård massa med fixering är sannolikt malign; i NCCN:s riktlinjer för hantering av huvud- och halscancer föreslås vissa misstankekriterier, t.ex. en massa > 4 cm, eller som härrör från den djupa loben 8. Ursprunget i den djupa loben är förmodligen faktiskt ett misstankekriterium för malignitet, frekvensen av djupa lobmassor i den serie som presenteras härmed är definitivt högre i maligna (35 %) lesioner än i godartade massor (ca 10 %), vilket också bekräftas av en annan nyligen genomförd studie 21. Vid den första kliniska observationen av en parotismassa ökar symtom och tecken som t.ex. nedsatt nervfunktion (10-20 % av maligna parotidstumörer) och/eller smärta i ansiktet (10-15 %) kraftigt oron för malignitet 22 27. I vår serie var ansiktsbrist praktiskt taget lika vanligt som uppgifter som rapporterats i litteraturen (19 %), medan ansiktssmärta definitivt är mer ovanligt (4 %). Avbildning hjälper till att definiera dimensionerna, ursprungsplatsen, engagemanget i angränsande strukturer som kan vara svåra att utvärdera med hjälp av fysisk undersökning (t.ex. det parapharyngeala utrymmet). Den cytologiska analysen genom FNAB vid misstanke om malignitet är fortfarande omdiskuterad och har redan undersökts av vår grupp 3;4. Vissa författare invänder att den aldrig ändrar det kliniska förhållningssättet på grund av dess låga sensitivitet (relativt hög andel falskt negativa resultat). Detta är inte helt sant, och enligt vår åsikt kan FNAB ofta vara till hjälp:

• När den är positiv bekräftar den nästan misstanken om malignitet (hög specificitet) och gör det möjligt för oss att inte bara planera det kirurgiska ingreppet och eventuellt ett rekonstruktivt ingrepp på ansiktsnerven, utan framför allt att få ett adekvat informerat samtycke när det gäller hanteringen av ansiktsnerven;

• När kirurgi inte är indicerat på grund av patientens egenskaper (dåligt allmäntillstånd), men också på grund av tumören (spridd sjukdom), kan det vara viktigt att ställa en FNAB-diagnos av parotislesionen;

• Om FNAB-rapporten avslöjar eller antyder lymfom förändras det diagnostiska och terapeutiska tillvägagångssättet radikalt och parotidektomi kan undvikas.

Denna serie, som endast omfattar patienter som genomgick kirurgi, är dock inte en lämplig modell för att utvärdera effektiviteten av FNAB, vars mest användbara roll är att erbjuda möjligheten att undvika kirurgi.

För maligniteter, när det gäller regionala lymfatiska metastaser, presenterade i en stor serie som rapporterats från Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 14 % av patienterna palpabla nodala metastaser. Dessutom uppvisade 24 % av patienterna med höggradiga tumörer detta fynd, jämfört med endast 2 % av patienterna med låggradiga lesioner. I den grupp patienter som hade kliniskt negativ hals men som genomgick valfri halsdissektion visade sig dessutom 49 % av de höggradiga och 7 % av de låggradiga tumörerna ha histologiskt positiv hals 22 28. Baserat på våra uppgifter verkar problemet med halsmetastaser vara mindre avgörande: i vår serie utförde vi en profylaktisk halsdissektion i 13 cN0-fall med endast en pN+ (7,7 %) och vi hade inga behandlingsmisslyckanden på grund av regionalt återfall. Halsbestrålning i högriskfall (enligt definitionen ovan och enligt NCCN-riktlinjerna) verkar vara tillräcklig för regional kontroll i de flesta spottkörtelcancerfall och hos icke-dissekerade patienter, när vi bestrålade operationsbädden, utförde vi profylaktisk bestrålning även på halsen.

Resultaten från olika studier bekräftar att den lokoregionala kontrollen och överlevnaden tenderar att vara bättre i stadie III /IV och höggradiga lesioner som genomgått kirurgi och adjuvant strålbehandling än med enbart kirurgi 29 30 och detta bekräftas även av internationella riktlinjer 8. Denna iakttagelse tycks särskilt gälla maligniteter i den djupa loben i parotis, eftersom dessa ofta är omgivna av liten eller ingen körtelparenkym. Även den bästa kirurgiska tekniken består därför i första hand av enukleation av tumören, med stor sannolikhet för att histologisk kvarvarande tumörvävnad lämnas in situ. Därför utförde vi strålbehandling + kemoterapi i de fall av intermediära, höggradiga eller adenoidcystiska tumörer med nära eller positiva marginaler, neural/perineural invasion, lymfkörtelmetastaser, lymfatisk/vaskulär invasion, sjukdom i stadium IV, maligniteter i de djupa salivationsloberna.

Den sjukdomsspecifika överlevnaden minskar under många år, särskilt hos patienter med adenoidcystiskt karcinom och maligna blandade tumörer, på grund av fjärrmetastaser, som har rapporterats hos cirka 20 % av maligniteterna i parotiden, främst höggradiga, och som predicerar en dålig prognos 22. Särskilt 40 % av patienterna med adenoidcystiskt karcinom och 26-32 % av patienterna med maligna blandade tumörer uppvisade denna egenskap 9 10. I alla dessa lesioner är platsen för fjärrmetastaser oftast lungorna. I vår serie förekom lungmetastaser hos 10 % av patienterna med maligniteter som härrör från salivvävnad, och fjärrmetastaser är en lika vanlig orsak till misslyckande som lokala återfall. Distansmetastaser utgör dock inte alltid en terminal händelse och utesluter därför inte nödvändigtvis behandling av den primära sjukdomen, särskilt inte när det gäller adenoidcystiskt karcinom. I vår serie lever tre patienter fortfarande med sina metastaser in situ, en av dem, med adenoidcystiskt karcinom, lever två år efter diagnosen av lungrecidiv. Det är värt att påpeka att i den nuvarande serien hade ingen av patienterna diagnostiserade fjärrmetastaser när parotidektomi utfördes.

Totalt är prognosen för parotiscancer bättre än för submandibulära körtelförändringar: 50-81 % 5-årsöverlevnad rapporteras för den förstnämnda och 30-50 % för den sistnämnda 22. I den aktuella serien var den totala 5-årsöverlevnaden och den sjukdomsspecifika 5-årsöverlevnaden 72 % respektive 89 % hos patienter med primär spottkörtelcancer i parotis. Flera tidigare undersökningar visade att avancerat stadium, högre histologisk grad och submandibulärt läge var prognostiska för sämre resultat och dessutom rapporterades skillnader i histologiska egenskaper påverka naturalhistorien 9 14 23 31-34. I vår serie bedömdes graderingen inte alltid av histopatologer och histotypen visade sig inte påverka prognosen nämnvärt, förmodligen också på grund av alla de ovan nämnda svårigheterna med histopatologisk diagnostik och avsaknaden, under de år som undersöktes, av en dedikerad histopatolog på vår institution. Inblandning av den VII:e nerven och positiva/slutna marginaler i det histologiska provet är de enda kliniska parametrarna vid diagnosen som är förknippade med signifikanta skillnader i överlevnad i vår serie. I synnerhet är VII:e nervens kliniska inblandning vid diagnosen den mest betydelsefulla prognostiska markören (fig. 4, p = 0,006 vid Log-Rank) i överensstämmelse med de flesta uppgifter i litteraturen 35 36.

Signifikansen av positiva/slutna marginaler skulle kunna föreslå en utvidgning av indikationerna för nervoffer, eftersom försöket att bevara nerverna ibland leder till att kirurgen lämnar mikroskopisk (eller till och med makroskopisk) sjukdom kvar. Icke desto mindre dominerar en sådan ”destruktiv” attityd med liberal resektion av ansiktsnerven (och av andra viktiga strukturer) inte längre den kirurgiska filosofin. I stället gör kirurgens beroende av postoperativ strålbehandling för att hantera histologisk sjukdom och sannolikheten för fjärrmetastaser att många kirurger tvekar att offra en fungerande facialisnerv även i händelse av en tydlig malignitet som är svår att dissekera. Om vi analyserar våra resultat mer ingående kommer vi att dela denna form av kirurgisk minimalism som har vunnit gehör under de senaste åren. Faktum är att offrandet av ansiktsnerven i vår serie är förknippat med en mindre gynnsam överlevnad, även om det inte är statistiskt signifikant, eftersom den mest betydelsefulla prognostiska parametern i vår serie, det kliniska engagemanget på VII:e nerven, alltid krävde resektion av denna struktur, vilket uppenbarligen inte bidrog till att förbättra prognosen.

För närvarande är det de värsta problemen med att dissekera nerven, särskilt med hänsyn till den godartade histologin, som man stöter på vid multiknodulära recidiv av pleomorfa adenom, i den aktuella serien, liksom i andra i litteraturen 6 37 38. Förekomsten av permanent dysfunktion i ansiktet är faktiskt betydligt högre vid återfall av pleomorfa adenom (8,3 %) än vid kirurgi med nervbevarande vid malignitet (3,7 %). I dessa fall anser vi att kirurgens bästa försvar i dessa fall är ett adekvat informerat samtycke från patienterna, som måste informeras om den konkreta risken för ansiktsförlamning efter en operation för en godartad sjukdom. Denna händelse är det främsta argumentet för omfattande kirurgi (åtminstone ytlig parotidektomi) vid pleomorfa adenom. Å andra sidan tror vi inte på nyttan av bestrålning i dessa fall, eftersom det kan göra den efterföljande operationen ännu mer komplicerad, utan signifikanta uppgifter om den kliniska effektiviteten 37 39.

De flesta av våra patienter som opererats för en malignitet med positiva marginaler hade genomgått total parotidektomi med nervoffer, vilket därför inte är en lösning på marginalfrågorna. Faktum är att när de positiva marginalerna fanns tillgängliga i den histopatologiska rapporten befanns de oftast ligga utanför parotiden, på grund av inblandning av andra strukturer, så troligen är en mer aggressiv attityd motiverad på extra-glandulära strukturer, möjligen genom att oftare tillgripa rekonstruktiva tekniker.

Vi anser att klinisk nervdysfunktion och extra-parotisk utbredning, som ofta inte är förknippade med skrymmande tumörer, enligt vår erfarenhet (fig. 5), är i sig uttryck för i sig mer aggressiva tumörer och kan tolkas som oberoende prognostiska faktorer.

.