Herpesvirus och AD
Itzhaki och kollegor identifierade först hjärninfektion med HSV1 som en riskfaktor för AD . En stor andel kognitivt friska äldre personer och AD-patienter har HSV1-DNA i hjärnvävnad efter döden . HSV1-specifik neutraliseringsförmåga hos AD-serum är minskad även i närvaro av en stor mängd immunoglobulin G3 (IgG3). Eftersom IgG3 spelar en nyckelroll när det gäller att motverka HSV1:s förmåga att undgå immunsvar, stärker dessa uppgifter hypotesen om HSV1:s patogenetiska roll vid Alzheimers sjukdom. Betydelsen av HSV1-infektion i hjärnan för utvecklingen av Alzheimers sjukdom stöds av studier på transgena möss med Apolipoprotein E (APOE)-ε4, som visar på tydliga beteendemässiga och patologiska förändringar hos HSV1-infekterade djur . Upprepade virusreaktiveringar utlöste en progressiv ackumulering av molekylära biomarkörer för Alzheimers sjukdom i neocortex och hippocampus och korrelerade med ökande kognitiva brister, som blev irreversibla efter sju cykler av reaktivering . HSV1 påskyndade signifikant amyloidbildningen av Aβ42 jämfört med icke-infekterad cellsupernatant och katalyserade aggregeringen av Aβ42, en viktig beståndsdel i amyloidplack vid Alzheimers sjukdom, in vitro och i djurmodeller . In vitro-infektion med HSV1 har visat sig påverka bearbetning och distribution av APP (amyloid precursor protein), föregångaren till neurotoxiskt Aβ, genom flera olika mekanismer. Även den tidigaste händelsen vid HSV1-infektion, virusets bindning till neuronala membran, har visat sig öka APP-fosforyleringen och Aβ-ackumuleringen . Medan den karakteristiska AD-proteinaggregationen tycks vara ett indirekt resultat av mekanismer som underlättar virusets inträde och transport, hämmar HSV1 också direkt autofagisk bearbetning genom åtgärder av virusproteinet ICP34.5 (infected cell protein 34.5) genom att binda Beclin-1, ett kritiskt protein i initieringen av autofagi . Nyligen undersöktes i en retrospektiv kohortstudie sambandet mellan HSV-infektioner och demens och effekterna av antiherpetiska läkemedel på den aktuella risken . Författarna registrerade totalt 33 448 personer. Denna analys avslöjade ett riskförhållande på 2,564 för utveckling av demens i den HSV-infekterade kohorten i förhållande till den icke-HSV-kohorten. En riskminskning för demensutveckling hos patienter som drabbats av HSV-infektioner konstaterades vid behandling med antiherpetiska läkemedel (HR: 0,092). Idén testas i en fas II-studie som för närvarande utvärderar om daglig valacyklovir bromsar den kognitiva försämringen hos 130 personer med mild AD som testats positivt för HSV1 eller 2 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03282916).
En nyligen genomförd studie som involverar herpesvirus i patogenesen för sen demens har väckt stort intresse inom AD-forskningen. I studien av Readhead och medarbetare användes en beräkningsstrategi som fastställde att RNA-nivåerna av HHV6A och humant herpesvirus 7 (HHV7) och DNA-mängden HHV6A ökade i flera hjärnregioner i postmortala vävnadsprover från patienter med Alzheimers sjukdom jämfört med kontroller, och att ökningen korrelerade med amyloidplack, neurofibrillär tangle-täthet och kliniska demensbedömningar . Den relativa risken för gener som modulerar uttrycket av regulatorer för bearbetning av Aβ-prekursorprotein korrelerade med virusmängden. Det bör noteras att dessa observationer inte upptäckte sambandet med HSV1-infektion, en riskfaktor för AD som visades i tidigt arbete av Itzhaki och medarbetare . På samma sätt upptäcktes inte heller förekomsten av Epstein-Barr-virus (EBV), i motsats till resultaten från Lin och medarbetare, som analyserade DNA isolerat från perifera blodleukocyter och hjärnprover från AD-patienter . DNA från HSV1, EBV och HHV6, men inte från cytomegalovirus (CMV), hittades. Intressant nog hittades HHV6 i 70 % av AD-hjärnorna jämfört med 40 % av kontrollerna, medan HSV1 hittades i höga nivåer i båda. Carbone och medarbetare fann HHV6 i 23 % av de mononukleära cellerna i perifert blod jämfört med 4 % av kontrollerna . Det är värt att notera att dessa artiklar endast använde nested PCR för att analysera proverna, utan någon bekräftelse med hjälp av mer reproducerbara metoder med lägre risk för överföring av kontaminering.
Jeong och Liu fann vissa kontroverser i de resultat som erhållits av Readhead och medarbetare . De hävdade särskilt att de kvantitativa metoder som Readhead och kollegor använde sig av var olämpliga för glesa datamängder av det slag som analyserades. De observerade att de extremt låga uttrycksnivåerna av viralt RNA och DNA i hjärnproverna utgör ett problem med detektionsgränserna, vilket tyder på att den publicerade studien inte bevisar ett samband mellan Alzheimers sjukdom och virusbelastning. På samma sätt misslyckades Agostini och medarbetare med att observera något samband mellan humoral immunsvar mot HHV6 och Alzheimers sjukdom och amnestisk mild kognitiv störning (aMCI) . Westman och medarbetare fann betydligt lägre HHV6 IgG-reaktivitet hos personer med Alzheimers sjukdom jämfört med icke-dementa kontroller, medan det inte fanns några skillnader i HSV-, Varicella zoster-virus (VZV) eller CMV-antikroppsnivåer mellan grupperna . Analys av mononukleära celler i perifert blod visade jämförbara HHV-6-DNA-nivåer i PBMC:er från personer med Alzheimers sjukdom och från personer utan funktionsnedsättning. Nyligen rapporterade Chorlton en alternativ in silico-analys av Readhead och kollegors resultat. Författaren visade att den modifierade ViromeScan som Readhead och medarbetare använde sannolikt kraftigt överskattar antalet virusläsningar och att den i de flesta fall (28 av de 30 proverna med högst antal virusläsningar) identifierar virusläsningar när det troligen inte finns några sådana. Simulering visade att denna alternativa metod är känslig och att Readhead och kollegors metod är mycket ospecifik.
Nyligen använde Allnutt och kollegor RNA-sekvenseringsdata för att söka efter virala transkriptioner . För detta använde de sig av data som hade erhållits från två olika arkiv: det ena bestod av 301 postmortala hjärnprover från Mount Sinai Brain Bank och det andra av 600 hjärnprover från Religious Orders Study och Rush Memory and Aging Project. Båda samlingarna innehöll hjärnor från både patienter med Alzheimers sjukdom och friska kontroller. Med hjälp av PathSeq-algoritmen, som är utformad för att plöja igenom stora mängder sekvenseringsdata från människor och plocka ut mikrobiella sekvenser, inklusive 118 virus, visade de ingen statistiskt signifikant skillnad i mängden HHV6A- eller HHV6B-RNA mellan sjuka och friska hjärnor i någon av de två kohorterna. I gruppen med religiösa ordnar upptäcktes till exempel HHV6A i endast en av 173 hjärnor med bekräftad Alzheimers sjukdom och en av 158 åldersmatchade kontroller. Screening av andra virus, inklusive EBV och flera andra herpesvirus, visade inte heller någon signifikant skillnad mellan sjuka hjärnor och kontroller. Resultaten bekräftades också genom att man testade 708 friska eller sjuka hjärnprover för HHV6A- eller HHV6B-virus-DNA som hade extraherats från. De fann ingen signifikant skillnad mellan AD-proverna och kontrollerna.