US Pharm. 2013;38(2):43-60.
ABSTRACT: Den vanligaste manifestationen avmyokardiell ischemi är stabil angina pectoris. Symtomen omfattar en smärtaeller tryckkänsla i bröstet, som kan stråla till vänster arm,axel eller käke. Symtomen uppträder vid ansträngning och känslomässig stress och lindras med sublingualt nitroglycerin. Målet med behandlingen är att minska eller eliminera symtomen och förebygga komplikationer, t.ex. hjärtinfarkt, vänsterkammarsvikt och livshotande rytmrubbningar. Behandlingen består av livsstilsförändringar, läkemedelsbehandling och, i vissa fall, revaskularisering.
Stabil angina pectoris (SAP) är den vanligaste manifestationen av myokardischemi. Myokardiell ischemi uppstår när hjärtats syrebehov överstiger tillgången. Det finns tre faktorer som bestämmer myokardiets syrebehov – hjärtfrekvens, kontraktilitet och intramyokardiell väggspänning, där den sistnämnda anses vara den viktigaste.1 Syrebehovet ökar som svar på en ökning av hjärtfrekvensen eller en ökning av vänster kammares för- eller efterbelastning. En högre enddiastolisk volym ökar den vänsterventrikulära förbelastningen, och ett ökat systoliskt blodtryck och/eller ökad artärstyvhet ökar den vänsterventrikulära efterbelastningen och därmed myokardiens syrebehov. Blodtillförseln till hjärtat kan försämras genom att aterosklerotiska plack byggs upp och/eller genom spasmer i kranskärlen. Ofta har patienterna både och.2
PATHOPHYSIOLOGI
Syre levereras till hjärtat genom större ytkärl (epikardiella kärl) och intramyokardiella artärer och arterioler, som förgrenar sig i kapillärer. I ett friskt hjärta finns det lite motstånd mot blodflödet i de epikardiella kärlen. När det finns aterosklerotiska plaster hindras blodflödet, men auktoregulationen kan i viss mån kompensera för detta. Autoregulation är en utvidgning av hjärtmuskelkärlen som svar på minskad syretillförsel. Genom autoregulering förändras blodflödet till hjärtat snabbt till följd av ett ökat behov. De viktigaste mediatorerna som är inblandade i hjärtmuskelperfusionen är adenosin (en potent vasodilator), andra nukleotider, kväveoxid, prostaglandiner, koldioxid och vätejoner.1 Hinder för det koronära blodflödet kan vara fasta, som vid ateroskleros, eller dynamiska, som vid koronar spasm.Vissa patienter kan ha båda egenskaperna, och detta kallas blandad angina.2
Ett encelligt endotelskikt separerar den vaskuläramota muskeln från blodet. När det är intakt möjliggör denna vaskulära endotelpermanent vasodilatation och förhindrar bildning av tromber och sklerotiska plack. Kranskärlens endotel syntetiserar fibronectin, interleukin-1, vävnadsplasminogenaktivator, vissa tillväxtfaktorer, prostacyklin, trombocytaktiverande faktor, endotelin-1 och kväveoxid (NO). NO syntetiseras från L-arginin av kväveoxidsyntas. NO orsakar sedan avslappning av den glatta muskulaturen i artärerna. Förlust av endotelskiktet resulterar i mindre NO och kan uppstå på grund av mekaniska eller kemiska angrepp eller från oxiderat lipoprotein med låg densitet (LDL).Endotelfunktionen kan förbättras med angiotensin-converting enzymeinhibitorer (ACEI), statiner och motion.1 Canadian Cardiovascular Society har utvecklat ett system för gradering av angina pectoris som är allmänt accepterat (TABELL 1).3
PROGNOSIS
Två egenskaper som påverkar prognosen är antaletkärl som är obstruerade och omfattningen av kärlobstruktionen. Antalet kärl som blockeras av aterosklerotiska plack är en stark prediktor för dödlighet. Tolvårsöverlevnaden för patienter med noll, ett, två och tre kärl är 88 %, 74 %, 59 % respektive 40 %.4 När kärlen är blockerade till 80 % eller mer ökar risken för vasospasmer och trombos kraftigt. Andra faktorer som påverkar överlevnaden är ålder, komorbid hjärtsvikt och/eller diabetes, rökningshistoria, ejektionsfraktion och tidigare hjärtinfarkt (MI).1,4
SYMPTOMER
Symtomen är smärta eller tryckkänsla i bröstkorgen, som kan stråla till vänster arm, axel och käke. Smärtan kan vara från 30 sekunder till 30 minuter och lindras vanligen med sublingualt nitroglycerin (SLNTG). Varje förändring i kvalitén, frekvensen eller varaktigheten av smärtan eller de utlösande faktorerna tyder på instabil angina pectoris, vilket kräver omedelbar läkarvård.1
Kronisk stabil angina pectoris
Och även om experterna inte kan enas om en definition av SAP, så är man överens om att symtomen ska ha funnits i minst två månader och att de inte ska variera i svårighetsgrad, karaktär eller utlösande faktorer. Den vanligaste orsaken till SAP är obstruktiv kranskärlssjukdom.2
SAP kännetecknas av bröstsmärta som uppstår vid ansträngning eller känslomässig stress. Smärtan kan stråla ut till käken, axeln och armen på vänster sida. Smärtan kan avta med vila, eller så kan SLNTG behövas för att lindra smärtan. Patienter med ansträngningsrelaterad SAP har ofta svår anemi, hypertyreoidism eller ett annat tillstånd som påverkar den myokardiella syretillgångs- och efterfrågebalansen.2
Typiskt sett är ischemiska episoder övergående och resulterar inte i myokardiell celldöd. Vid kronisk långvarig ischemi kan vänsterventrikulär dysfunktion uppstå och arytmier kan förekomma efter en ischemisk episod.1,2
Nonmodifierbara riskfaktorer inkluderar kön, ålder, familjehistoria, miljöfaktorer och komorbid diabetes. Modifierbara riskfaktorer är rökning, högt blodtryck, dyslipidemi, fetma, stillasittande livsstil, hyperurikemi (gikt), stress och användning av progestiner, kortikosteroider och kalcineurinhämmare.1
BEHANDLING
Behandlingsmålen är att reducera eller eliminera symtom och förebygga långtidskomplikationer, såsom hjärtinfarkt, vänsterkammarsvikt och livshotande arytmier. Livsstilsförändringar, läkemedel och revaskularisering av hjärtmuskeln används vid behandling av angina.2
American College of Cardiology Foundation (ACCF) och American Heart Association (AHA) har utarbetat gemensamma riktlinjer.Riktlinjerna tar upp livsstilsförändringar, blodtryckskontroll, lipid- och diabeteshantering samt läkemedelsbehandling.5
Livsstilsförändringar
Rökstopp och undvikande av passiv rökning rekommenderas starkt. Nikotinersättning kan användas för att hjälpa till att sluta röka. SAP-patienter bör också förbli aktiva. Om personerna är tillräckligt friska rekommenderar ACCF och AHA 30 till 60 minuters motion av måttlig intensitet, t.ex. rask promenad sju dagar i veckan (minst fem dagar). Det är rimligt att lägga till styrketräning om patientens hälsa tillåter det. Träningsreceptet kan behöva anpassas på grundval av resultaten av ett träningstest. För högriskpatienter, t.ex. patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt, revaskularisering eller hjärtsvikt, är en medicinskt övervakad hjärtrehabilitering indicerad.5
Viktstyrning uppmuntras starkt. Målet för kroppsmasseindex (BMI) är mellan 18,5 och 24,9 kg/m2. Om viktnedgång är nödvändig är det initiala målet en gradvis förlust av 5 % till 10 % av utgångsvikten. Om patienten lyckas med en 10-procentig viktminskning kan ytterligare viktnedgång försöka göras. Ett midjeomfång på <102 cm (40 tum) hos män och <88 cm (35 tum) hos kvinnor är målet. En kosthållning med färska frukter, grönsaker och fettsnåla mejeriprodukter bör följas. Alkohol- och natriumkonsumtionen bör begränsas. Alkoholkonsumtionen bör inte överstiga 1 drink per dag (4 oz vin, 12 oz öl eller 1 oz sprit) för icke gravida kvinnor och 1 eller 2 drinkar per dag för män. Intaget av mättade fetter bör inte överstiga 7 % av de totala kalorierna, och kolesterolet bör inte överstiga 200 mg/dag. Transfettsyror bör om möjligt undvikas, och minst 10 g viskösa fibrer per dag rekommenderas.5
Blodtryckskontroll
I enlighet med den sjunde rapporten från JointNational Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) bör blodtrycket vara <140/90 mmHg eller <130/80 mmHg för patienter med diabetes eller kronisk njursjukdom. För patienter med kranskärlssjukdom och högt blodtryck är läkemedelsbehandling med en beta-adrenerg antagonist (betablockerare ) eller ACEI indicerad. Ytterligare läkemedel kan behövas för att uppnå målblodtryck.5
Lipidhantering
LDL-kolesterol (LDL-C) bör vara <100 mg/dL. Om LDL-C vid baslinjen är ≥100 mg/dL bör lipidsänkande läkemedelsbehandling inledas. Hos högrisk- eller måttligt högriskpatienter rekommenderas en minskning på 30-40 % från utgångsvärdet. Om LDL-C vid baslinjen är 70-100 mg/dL är en minskning till <70 mg/dL rimlig.5
Om triglyceriderna (TG) är mellan 200 och 499 mg/dL är målet för lipoprotein utan hög densitet (totalt kolesterol minus lipoproteinkolesterol med hög densitet) <130 mg/dL. Med TG mellan 200 och 499 mg/dL är det rimligt att sänka icke-HDL-C till <100 mg/dL. Om TG måste sänkas efter det att LDL-C-sänkande behandling har inletts är niacin- eller fibratbehandling ett terapeutiskt alternativ. Patienter med TGs ≥500 mg/dL bör niacin- eller fibratbehandling påbörjas innan LDL-C-sänkande behandling.5
Hantering av diabetes
Patienter med diabetes bör behandlas med ett målvärde för hemoglobin A1c (A1C) på 7 % eller lägre. Beroende på patientens ålder, historia avhypoglykemi, förekomst av vaskulära komplikationer och/eller komorbiditeter är ett A1C mellan 7 och 9 % rimligt. Ändring av riskfaktorer (t.ex. fysisk aktivitet, viktkontroll, blodtryckskontroll, lipidhantering) bör inledas och upprätthållas på ett aggressivt sätt. Rosiglitazon bör inte initieras hos diabetespatienter med SAP.5
Farmakologisk behandling
Antikoagulantia/Antitrombocyter: Om det inte är kontraindicerat ska 75 till 162 mg aspirin dagligen sättas in och fortsätta på obestämd tid. Om aspirin är kontraindicerat eller inte tolereras kan klopidogrel användas. Dipyridamol rekommenderas inte för användning hos SAP-patienter. Det finns för närvarande inga bevis som visar på ytterligare fördelar med antikoagulationsbehandling och användningen av antikoagulantia rekommenderas inte.5
Renin-Angiotensin-Aldosteron-blockerare: Patienter med hypertoni, diabetes, kronisk njursjukdom eller en vänster ejektionsfraktion ≤40 % bör börja med ACEI om det inte är kontraindicerat.ACEI blockerar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II (avasokonstriktor). Hämning av vasokonstriktion minskar både vänsterventrikulär för- och efterlast.2 ACEI:er kan också användas till patienter med lägre risk. Angiotensinreceptorblockerare (ARB) kan användas hos patienter som inte tål ACEI. Kombinationsbehandling med en ACEI och en ARB är ett alternativ hos patienter med hjärtsvikt på grund av vänsterventrikulär systolisk dysfunktion (minskad vänsterkammarkontraktilitet).5
Beta-blockerare: Om det inte är kontraindicerat bör man börja med beta-blocker hos alla patienter som har haft en hjärtinfarkt eller ett akut koronarsyndrom.5 Beta-blocker minskar syrebehovet genom att minska hjärtfrekvensen, blodtrycket, myokardinkontraktiliteten och vänsterkammarens efterbelastning.1,2 Dessa medel förbättrar även träningstoleransen hos dem som lider av ansträngningsangina. BB minskar tysta ischemiska episoder och ischemi tidigt på morgonen och förbättrar mortaliteten efter MI mer effektivt än nitrater och kalciumkanalblockerare (CCB).1 Hos patienter med normal vänsterventrikulär funktion bör BB-behandling fortsätta i tre år. Hos patienter med vänsterventrikulär dysfunktion (ejektionsfraktion ≤40 %) bör BB-behandling med carvedilol, metoprolol eller bisoprolol inledas, och långtidsbehandling med BBs kan övervägas för alla patienter med koronar eller annan kärlsjukdom.5
Beta1-selektiva BBs bör användas, med tanke på att de förlorar sin selektivitet vid höga doser. Dessa inkluderardemetoprolol, atenolol, bisoprolol och nebivololol.6 Tredje generationens BBs ger ytterligare skydd. Carvedilol orsakar perifer vasodilatation genom blockering av alfa1-adrenerga receptorer och är ett bra alternativ för patienter med hjärtsvikt. Nebivolol har större selektivitet för beta1-receptorn än bisoprolol, metoprolol och karvedilol. Nebivolol leder också till perifer vasodilatation genom att stimulera frisättningen av NO. Mekanismen genom vilken detta sker är troligen genom stimulering av beta3-receptorn. Denna kombination av beta1-receptorblockad och beta3-stimulering har visat sig öka insulinkänsligheten, medan andra BB:er försämrar insulinkänsligheten.6Nebivololol är för närvarande endast indicerat för hypertoni och har inte studerats hos patienter med angina pectoris eller som nyligen haft en hjärtinfarkt.7
Kalciumkanalblockerare: CCB:er minskar syrebehovet genom att minska blodtrycket, kontraktiliteten och efterbelastningen.2 Detta uppnås genom vasodilatation av arterioler och kranskärlen.1 Goda kandidater för CCB:er är de som inte tål BB:er och de som har variant av angina pectoris eller perifer kärlsjukdom.1,2 CCB:er bör användas med försiktighet hos patienter med hjärtsvikt.2 Då kan deondihydropyridinska CCB:erna diltiazem och verapamil användas som förstahandsterapi när BB:er är kontraindicerade. CCB:er kan också läggas till en BB-regim när svaret är otillräckligt.5
Nitrater: Nitrater kan användas både vid akuta attacker och för profylax.1 De minskar syrebehovet genom vasodilatation och minskad vänster ventrikulär förbelastning.2SLNTG ger symtomlindring hos cirka 75 % av patienterna inom 3 minuter. Doseringen är 0,3 eller 0,4 mg. Patienten ska sitta när han eller hon tar SLNTG. Om ingen lindring sker efter 5 minuter ska doserna upprepas upp till maximalt tre tabletter. Om patienten efter 15 minuter fortsätter att uppleva smärta ska han eller hon söka omedelbar läkarvård. SLNTG kan också användas profylaktiskt när patienten förväntar sig symtom vid ansträngning. Patienten bör ta det 5-10 minuter före aktiviteten och det kommer att verka i cirka 30-40 minuter. Biverkningar av SLNTG inkluderar postural hypotension, huvudvärk, rodnad, reflextakykardi och ibland illamående. Patienten bör uppmanas att förvara sublingualtabletterna i sin originalförpackning för att bevara styrkan och att byta ut dem efter 6 till 12 månader.5
Då nitroglycerin har en halveringstid på 1-5 minuter behövs formuleringar med förlängd frisättning för profylax.1 Dessa formuleringar med längre verkningstid kan också öka träningstoleransen.2Nitrater med förlängd frisättning är bra för patienter vars angina pectoris kännetecknas av vasospasm. De ges vanligen tillsammans med en BB när monoterapi är otillräcklig. De kan också vara ett alternativ om patienten inte kan tolerera en BB.1 Eftersom tolerans utvecklas vid långvarig nitratanvändning bör patienterna ha en 8-12 timmars nitratfri period var 24:e timme.2
Ranolazin: Ranolazin godkändes i januari 2006 för behandling av kronisk angina pectoris. I nuvarande riktlinjer rekommenderas ranolazinbehandling i stället för BB när BB är kontraindicerat eller inte tolereras. Ranolazin kan också läggas till en BB när BB-monoterapi är otillräcklig.5 Ranolazin sänker inte blodtrycket eller hjärtfrekvensen; det hämmar den sena natriumströmmen och minskar därmed den intracellulära natrium- och kalciumackumuleringen.8
Det finns två faser i natriuminflödet under den ventrikulära aktionspotentialen – en starkare fas som bara varar några få millisekunder och en svagare fas som varar hundratals millisekunder.Denna sista svaga fas kallas den sena natriumströmmen. Även om natriumflödet i den sena natriumströmmen är mycket svagt – endast 1 % till 2 % av den tidiga fasen, eftersom den varar 50 till 100 gånger längre – är det totala natriuminflödet i de två faserna nästan lika stort. Genom att minska den sena natriumströmmen minskas ungefär hälften av den totala natriumbelastningen.9
Ett större inflöde av natrium resulterar i intracellulär kalciumöverbelastning på grund av ett ökat inflöde av kalcium genom natrium-kalciumutbytet. Angina är ofta förknippad med ökningar av det intracellulära natriumet, vilket resulterar i ökningar av det intracellulära kalciumet. Kalciumöverbelastning av myokardceller är förknippad med en ökning av syrebehovet och elektrisk instabilitet.10 I slutändan kan myokardcellskada och död inträffa.1 Genom att hämma den sena natriumströmmen ökar ranolazin syretillförseln och minskar syrebehovet.2 Ranolazin är också förknippat med små sänkningar av A1C, även om det inte bör betraktas som en behandling för diabetes.8
Ranolazin bör användas som andrahandsbehandling vid angina när andra läkemedel är otillräckliga.1 Eftersom ranolazin huvudsakligen metaboliseras av CYP3A bör det inte ges tillsammans med potenta CYP3A-hämmare (t.ex, ketokonazol, klaritromycin, nefazodon, ritonavir eller nelfinavir) eller inducerare (t.ex. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin eller johannesört). Ranolazin är också kontraindicerat hos patienter med levercirros. QT-intervallförlängning kan förekomma vid intag av ranolazin. Vanliga biverkningar inkluderar yrsel, huvudvärk, illamående och förstoppning.8
KONKLUSION
SAP är resultatet av en obalans mellan myokardiets syretillgång och syrebehov. SLNTG används vid akuta attacker eller för profylax av förväntade ansträngningssymtom. Viktiga rådgivningspunkter omfattar lämplig användning av SLNTG (t.ex. sitta kvar när man tar det och omedelbart därefter), behovet av att förvara det i originalförpackningen och behovet av att söka läkarvård om ingen symtomlindring uppnås efter tre tabletter på 15 minuter.
Apotekaren bör ge råd till patienterna om användningen av profylaktiska läkemedel. Patienterna bör varnas för att dessa läkemedel inte stoppar en akut attack, och de bör alltid ha SLNTG på sig. Det är viktigt att byta ut SLNTG var sjätte till tolfte månad, och patienternas följsamhet bör övervakas. Patienterna måste informeras om modifierbara riskfaktorer, inklusive rökstopp, ökad fysisk aktivitet och vikten av att behandla högt blodtryck, dyslipidemi och diabetes. Apotekaren bör också rekommendera en årlig influensavaccination till alla SAP-patienter enligt gällande riktlinjer från ACCF/AHA.5
1. Talbert RL. Kapitel 23. Ischemisk hjärtsjukdom. I: Talbert RL, DiPiro JT, Matzke GR, et al, eds. Farmakoterapi: A Pathophysiologic Approach. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2011.
2. Kaski J, Arrebola-Moreno A, Dungu J. Behandlingsstrategier för kronisk stabil angina pectoris. Expert Opin Pharmacother. 2011;12:2833-2844.
3. Campeau L. Gradering av angina pectoris . Circulation. 1976;54:522-523.
4. Emond M, Mock MB, Davis KB, et al. Long-term survivalof medically treated patients in the Coronary Artery Surgery Study (CASS) registry. Circulation. 1994;90:2645-2657.
5. Fihn S, Gardin J, Abrams J, et al. 2012ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart AssociationTask Force on Practice Guidelines, and the American College ofPhysicians, American Association for Thoracic Surgery, PreventiveCardiovascular Nurses Association, Society for CardiovascularAngiography and Interventions, and Society of Thorax Surgeons. Circulation. 2012;126:e354-e471.
6. Kamp O, Metra M, Bugatti S, et al. Nebivolol: hemodynamiska effekter och klinisk betydelse av kombinerad betablockad och kväveoxidfrisättning. Droger. 2010;70:41-56.
7. Bystolic (nebivolol) bipacksedel. St. Louis, MO: Forest Pharmaceuticals, Inc; June 2011.
8. Ranexa (ranolazine) bipacksedel. Foster City, CA: Gilead Sciences, Inc; december 2011.
9. Noble D, Noble P. Late sodium current in thepathophysiology of cardiovascular disease: consequences ofsodium-calcium overload. Heart. 2006;92(suppl 4):iv1-iv5.
10. Belardinelli L, Shryock J, Fraser H. Hämning av den sena natriumströmmen som en potentiellt hjärtskyddande princip: effekter av den sena natriumhämmaren ranolazin. Heart. 2006;92(suppl 4):iv6-iv14.