Coronavirus är RNA-virus som delas in i fyra släkten; alfacoronavirus och betacoronavirus är kända för att infektera människor.1 SARS-CoV-2 är besläktat med coronavirus från fladdermöss och med SARS-CoV, det virus som orsakar SARS.2 I likhet med SARS-CoV tar sig SARS-CoV-2 in i mänskliga celler genom ACE2-receptorn (angiotensin-converting-enzyme 2)3 . SARS-CoV-2 har RNA-beroende RNA-polymeras och proteaser, som är måltavlor för läkemedel som undersöks.
Transmission
SARS-CoV-2 sprids i första hand från person till person genom respiratoriska partiklar, troligen av varierande storlek, som frigörs när en infekterad person hostar, nyser eller talar.4 Eftersom både mindre partiklar (aerosoler) och större partiklar (droppar) koncentreras inom några få meter minskar sannolikheten för överföring med fysiskt avstånd och ökad ventilation. De flesta SARS-CoV-2-infektioner sprids genom respiratorisk partikelöverföring inom ett kort avstånd (när en person befinner sig <2 m från en infekterad person).5,6 Aerosoler kan genereras under vissa procedurer (t.ex. intubation eller användning av nebulisatorer), men förekommer också vid andra aktiviteter och under särskilda omständigheter, t.ex. när man pratar, sjunger eller skriker inomhus i dåligt ventilerade miljöer7-10; i dessa situationer kan överföring över längre avstånd ske.5,6 Eftersom respiratorisk överföring är så framträdande minskar maskering och fysisk distansering avsevärt risken för överföring.11 RNA från SARS-CoV-2 har påvisats i blod och avföring, även om fekal-oral spridning inte har dokumenterats. En miljö- och epidemiologisk studie av ett litet kluster av fall antydde möjligheten av fekal aerosolassocierad luftburen överföring efter toalettspolning, men detta är sannolikt sällsynt.12 Under laboratorieförhållanden kan SARS-CoV-2 finnas kvar på kartong, plast och rostfritt stål i flera dagar.8,13 Kontaminering av livlösa ytor har föreslagits spela en roll för överföringen,9 men dess bidrag är osäkert och kan vara relativt litet.
En stor utmaning när det gäller att begränsa spridningen av SARS-CoV-2 är att asymtomatiska och presymptomatiska personer är smittsamma.14 Patienterna kan vara smittsamma 1-3 dagar innan symtomdebuten, och upp till 40-50 % av fallen kan bero på överföring från asymtomatiska eller presymptomatiska personer.7,15 Strax före och strax efter symtomdebut har patienterna höga nasofaryngeala virusnivåer, som sedan sjunker under en period på 1-2 veckor16 . Patienter kan ha detekterbart SARS-CoV-2 RNA i polymerasekedjereaktionstester (PCR) i veckor till månader, men studier som påvisar livskraftigt virus och bedömningar av kontaktspårning tyder på att smittsamheten är mycket kortare; nuvarande expertrekommendationer stöder lyftande isolering av de flesta patienter 10 dagar efter symtomdebuten om febern har varit borta i minst 24 timmar (utan användning av febernedsättande medel) och om andra symtom har avtagit17-19 .
Kliniska manifestationer
Det kliniska spektrumet av SARS-CoV-2-infektion sträcker sig från asymtomatisk infektion till kritisk sjukdom. Bland patienter som är symtomatiska är medianinkubationstiden cirka 4-5 dagar, och 97,5 % har symtom inom 11,5 dagar efter infektionen.20 Symtomen kan omfatta feber, hosta, halsont, illamående och myalgi. Vissa patienter har gastrointestinala symtom, inklusive anorexi, illamående och diarré.21,22 Anosmia och ageusia har rapporterats hos upp till 68 % av patienterna och är vanligare hos kvinnor än hos män.23 I vissa serier av sjukhusvårdade patienter utvecklades andnöd i median 5 till 8 dagar efter det att de första symtomen uppstod21,24; förekomsten av andnöd tyder på att sjukdomen förvärras.
Tabell 1.
Tabell 1. Riskfaktorer för allvarlig Covid-19.
Riskfaktorer för komplikationer av Covid-19 är bland annat högre ålder, kardiovaskulär sjukdom, kronisk lungsjukdom, diabetes och fetma (tabell 1).24,26-29 Det är oklart om andra tillstånd (t.ex, okontrollerad infektion med humant immunbristvirus eller användning av immunsuppressiva läkemedel) ger en ökad risk för komplikationer, men eftersom dessa tillstånd kan vara förknippade med sämre resultat efter infektion med andra luftvägspatogener, är noggrann övervakning av patienter med Covid-19 som har dessa tillstånd motiverad.
Laboratoriska fynd hos patienter som lagts in på sjukhus kan innefatta lymfopeni och förhöjda nivåer av d-dimer, laktatdehydrogenas, C-reaktivt protein och ferritin. Vid presentationen är procalcitoninnivån vanligtvis normal. Fynd som förknippas med dåliga resultat är bland annat ett ökande antal vita celler med lymfopeni, förlängd protrombintid och förhöjda nivåer av leverenzymer, laktatdehydrogenas, d-dimer, interleukin-6, C-reaktivt protein och prokalcitonin21,27,30-32 . När abnormiteter förekommer på bilddiagnostik är de typiska fynden glasögonopacifikationer eller konsolidering.33
Diagnostik
Diagnostisk testning för att identifiera personer som för närvarande är smittade med SARS-CoV-2 innebär vanligen att SARS-CoV-2-nukleinsyra påvisas med hjälp av PCR-analys. Strax före och strax efter symtomdebut är känsligheten för PCR-testning av nasofaryngeala svabbprover hög.34 Om testet är negativt hos en person som misstänks ha Covid-19 rekommenderas upprepad testning.35 Specificiteten hos de flesta PCR-tester för SARS-CoV-2 är nästan 100 % så länge ingen korskontaminering sker under provbehandlingen.
Food and Drug Administration (FDA) har utfärdat tillstånd för användning i nödsituationer (Emergency Use Authorizations, EUA:s) för kommersiella PCR-tester som är validerade för användning med flera olika typer av prover, inklusive nasofaryngeala, orofaryngeala, och svabbprover från mitten av turbinat och främre näsborrar (nasal), samt den senast validerade provtypen, saliv.36 (En video som visar hur man tar fram ett nasofaryngealt svabbprov finns på NEJM.org). FDA EUA tillåter patientens insamling av ett prov från främre näsan med observation av en hälso- och sjukvårdspersonal,37 vilket kan minska exponeringen för hälso- och sjukvårdspersonal. Patientens insamling i hemmet med sändning till ett laboratorium har visat sig vara säker och effektiv, men tillgången är begränsad i USA.38 Testning av prover från de nedre luftvägarna kan ha högre känslighet än testning av nasofaryngeala svabbprover.16
FDA har också beviljat EUA:s för snabb antigentestning för att identifiera SARS-CoV-2 i ett nasofaryngealt eller nasalt svabbprov. Antigentester är i allmänhet mindre känsliga än reverse-transcriptase-PCR-tester, men de är billigare och kan användas på vårdstället med resultat inom 15 minuter. De kan vara särskilt användbara när det är viktigt med snabb behandling, t.ex. i högriskmiljöer.39
Det har dessutom utfärdats EU-godkännanden för flera serologiska tester för SARS-CoV-2. Testerna mäter olika immunoglobuliner och påvisar antikroppar mot olika virala antigener med hjälp av olika analysmetoder, så en direkt jämförelse av testerna är utmanande. Antikroppar mot SARS-CoV-2 kan påvisas hos majoriteten av patienterna 14 dagar eller mer efter det att symtomen utvecklats.40 Deras användning vid diagnostik är i allmänhet förbehållen personer som misstänks ha Covid-19 men som har negativa PCR-tester och hos vilka symtomen började minst 14 dagar tidigare. Antikroppstester efter 2 veckor kan också övervägas när det finns ett kliniskt eller epidemiologiskt skäl att påvisa tidigare infektion, t.ex. vid serosurveillance. Eftersom antikroppsnivåerna kan minska med tiden och immunitetens korrelat ännu inte är kända, kan serologiska testresultat för närvarande inte informera om huruvida en person är skyddad mot återinfektion.40
Evaluering
Figur 1.
Figur 1. Egenskaper, diagnos och hantering av Covid-19 enligt sjukdomsstadium eller svårighetsgrad.
Adpterat från Gandhi.41 Enligt Centers for Disease Control and Prevention: ”Diagnostisk testning för SARS-CoV-2 är avsedd att identifiera aktuell infektion hos individer och utförs när en person har tecken eller symtom som stämmer överens med Covid-19, eller när en person är asymtomatisk men nyligen har haft känd eller misstänkt exponering för SARS-CoV-2. Screeningtestning för SARS-CoV-2 är avsedd att identifiera infekterade personer som är asymtomatiska och utan känd eller misstänkt exponering för SARS-CoV-2. Screeningtestning utförs för att identifiera personer som kan vara smittsamma så att åtgärder kan vidtas för att förhindra ytterligare överföring. ”39
Utvärdering av Covid-19 styrs av sjukdomens svårighetsgrad (figur 1). Enligt uppgifter från Kina hade 81 % av personerna med Covid-19 lindrig eller måttlig sjukdom (inklusive personer utan lunginflammation och personer med lindrig lunginflammation), 14 % hade allvarlig sjukdom och 5 % hade kritisk sjukdom.42
Patienter som har lindriga tecken och symtom behöver i allmänhet inte ytterligare utvärdering. Vissa patienter som initialt har milda symtom får dock senare en brådskande klinisk försämring som inträffar ungefär en vecka efter symtomdebut.24,26 Hos patienter som har riskfaktorer för allvarlig sjukdom (tabell 1) är noggrann övervakning av klinisk utveckling motiverad, med en låg tröskel för ytterligare utvärdering.
Om nya eller försämrade symtom (t.ex. dyspné) utvecklas hos patienter med initialt lindrig sjukdom, är ytterligare utvärdering motiverad. Fysisk undersökning bör utföras för att bedöma om tachypné, hypoxemi och onormala lungfynd föreligger. Dessutom bör testning för andra patogener (t.ex. influensavirus, beroende på säsong, och andra respiratoriska virus) utföras, om det finns tillgängligt, och bilddiagnostik av bröstkorgen bör göras.
Hallmärken för måttlig sjukdom är närvaron av kliniska eller radiografiska tecken på sjukdom i de nedre luftvägarna, men med en syrgasmättnad i blodet på 94 % eller högre när patienten andas omgivande luft. Indikatorer för allvarlig sjukdom är uttalad takypné (andningsfrekvens, ≥30 andetag per minut), hypoxemi (syremättnad, ≤93 %; förhållandet mellan partialtryck av arteriellt syre och fraktion av inspirerat syre, <300) och lunginfiltrat (>50 % av lungfältet är involverat inom 24 till 48 timmar).42
Laboratorieundersökningar hos patienter som är inlagda på sjukhus bör inkludera en komplett blodstatus och en omfattande metabolisk panel. I de flesta fall, och särskilt om en medicinering som påverkar det korrigerade QT-intervallet (QTc) övervägs, bör ett baslinjeelektrokardiogram tas fram.
Röntgenundersökning av bröstkorgen är vanligtvis den första avbildningsmetoden. På vissa centra används även ultraljud i lungorna. American College of Radiology avråder från att använda datortomografi som screening eller inledande bilddiagnostik för att diagnostisera Covid-19, och uppmanar till att det ska användas ”sparsamt” och endast hos patienter som är inlagda på sjukhus när det finns specifika indikationer.43
Allmänna tester som ibland utförs är bl.a. koagulationsstudier (t.ex, d-dimermätning) och tester för inflammatoriska markörer (t.ex. C-reaktivt protein och ferritin), laktatdehydrogenas, kreatinkinas och prokalcitonin.
Hantering av Covid-19
Patienter som har lindrig sjukdom återhämtar sig vanligen i hemmet, med stödjande vård och isolering. Det kan vara användbart för personer med hög risk för komplikationer att ha en pulsoximeter för att själv övervaka syrgasmättnaden.
Patienter som har måttlig sjukdom bör övervakas noga och ibland läggas in på sjukhus; de med svår sjukdom bör läggas in på sjukhus. Om det finns kliniska tecken på bakteriell lunginflammation är empirisk antibakteriell behandling rimlig men bör avbrytas så snart som möjligt. Empirisk behandling mot influensa kan övervägas när överföring av säsongsinfluensa förekommer tills resultaten av specifika tester är kända.
Behandling av Covid-19 beror på sjukdomsstadiet och sjukdomens svårighetsgrad (figur 1).41 Eftersom replikationen av SARS-CoV-2 är som störst strax före eller strax efter symtomdebut är antivirala mediciner (t.ex. remdesivir och antikroppsbaserade behandlingar) troligen mest effektiva när de används tidigt. Senare i sjukdomsförloppet tros ett hyperinflammatoriskt tillstånd och koagulopati leda till kliniska komplikationer; i detta skede kan antiinflammatoriska läkemedel, immunomodulatorer, antikoagulantia eller en kombination av dessa behandlingar vara mer effektiva än antivirala medel. Det finns inga godkända behandlingar för Covid-19 men vissa läkemedel har visat sig vara fördelaktiga.
Hydroxiklorokin och klorokin med eller utan azitromycin
Klorokin och hydroxiklorokin har in vitro aktivitet mot SARS-CoV-2, kanske genom att blockera endosomal transport.44 Resultat från observationsstudier i enstaka grupper och små randomiserade studier ledde till ett initialt intresse för hydroxiklorokin för behandling av Covid-19, men efterföljande randomiserade studier visade inte på någon fördel. Studien Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) visade att hydroxiklorokin, jämfört med standardvård, inte minskade mortaliteten bland sjukhusvårdade patienter.45 I en annan randomiserad studie som omfattade sjukhusvårdade patienter med mild till måttlig Covid-19 förbättrade hydroxiklorokin med eller utan azitromycin inte de kliniska resultaten.46 Dessutom observerades ingen fördel med hydroxiklorokin i randomiserade prövningar som omfattade polikliniska patienter med Covid-1947,48 eller patienter som nyligen hade exponerats för SARS-CoV-2 (där hydroxiklorokin användes som profylax efter exponering).49,50 Nuvarande riktlinjer rekommenderar att hydroxiklorokin inte används utanför kliniska prövningar för behandling av patienter med Covid-19.51,52
Remdesivir
Remdesivir, en hämmare av RNA-beroende RNA-polymeras, har aktivitet mot SARS-CoV-2 in vitro53 och hos djur.54 I slutrapporten från Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1)55 , som omfattade sjukhusvårdade patienter med tecken på infektion i de nedre luftvägarna, återhämtade sig de som slumpmässigt tilldelats 10 dagars intravenös remdesivir snabbare än de som tilldelats placebo (medianåterhämtningstid, 10 jämfört med 15 dagar); dödlighetsuppskattningar vid dag 29 var 11,4 % respektive 15,2 % (hazardkvot, 0,73; 95 % konfidensintervall, 0,52 till 1,03). I en annan studie var de kliniska resultaten med 5 dagars remdesivir liknande dem med 10 dagars remdesivir.56 I en öppen, randomiserad studie som omfattade sjukhusvårdade patienter med måttlig Covid-19 (med lunginfiltrat och en syrgasmättnad på ≥94 %) var den kliniska statusen bättre med 5 dagars remdesivir (men inte med 10 dagars remdesivir) än med standardvård, men fördelen var liten och av osäker klinisk betydelse.57 FDA har utfärdat ett EUA för remdesivir för hospitaliserade patienter med Covid-19.58 Riktlinjerna rekommenderar remdesivir för behandling av hospitaliserade patienter med svår Covid-19, men anser att data är otillräckliga för att rekommendera för eller emot rutinmässig användning av detta läkemedel vid måttlig sjukdom.51,52 Beslut om användning av remdesivir hos sjukhusvårdade patienter med måttlig sjukdom bör vara individuellt och baseras på bedömning av risken för klinisk försämring.
Konvalescent plasma och monoklonala antikroppar
Små randomiserade prövningar av konvalescent plasma som erhållits från personer som återhämtat sig från Covid-19 har inte visat någon tydlig fördel.59 Uppgifter från patienter med Covid-19 som deltog i ett stort program med utökad tillgång till konvalescent plasma i USA tyder på att mortaliteten kan vara lägre vid mottagande av plasma med hög antikroppstiter än vid mottagande av plasma med låg antikroppstiter; uppgifterna tyder också på att mortaliteten kan vara lägre när plasma ges inom tre dagar efter diagnosen än när plasma ges mer än tre dagar efter diagnosen60,61. Tolkningen av dessa data kompliceras av avsaknaden av en obehandlad kontrollgrupp och möjligheten till förväxling eller en skadlig effekt av att ta emot plasma med låg antikroppstiter. National Institutes of Health Covid-19 Treatment Guidelines Panel51 och FDA, som utfärdade ett EUA för konvalescent plasma i augusti 2020,60 betonar att konvalescent plasma inte är vårdstandard för behandling av Covid-19. Pågående randomiserade prövningar måste slutföras för att avgöra vilken roll konvalescentplasma spelar.
Monoklonala antikroppar riktade mot SARS-CoV-2 spikprotein utvärderas i randomiserade prövningar som behandling av personer med mild eller måttlig Covid-19 och som profylax för hushållskontakter till personer med Covid-19. Publicerade data finns ännu inte tillgängliga för att informera klinisk praxis.
Glukokortikoider
På grund av farhågor om att ett hyperinflammatoriskt tillstånd kan driva allvarliga manifestationer av Covid-19 har immunmodulerande behandlingar undersökts eller undersöks för närvarande. I RECOVERY-studien minskade dexametason dödligheten bland sjukhusvårdade patienter med Covid-19, men fördelen var begränsad till patienter som fick extra syrgas och var störst bland patienter som genomgick mekanisk ventilation62 . Dexametason förbättrade inte resultaten, och kan ha orsakat skada, bland patienter som inte fick extra syrgas, och därför rekommenderas det inte för behandling av mild eller måttlig Covid-19.
Användning av samtidig medicinering hos personer med Covid-19
Eftersom SARS-CoV-2 tar sig in i mänskliga celler via ACE2-receptorn3 väcktes frågor om huruvida användningen av ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) – som kan öka ACE2-nivåerna – skulle kunna påverka förloppet av Covid-19.63 Stora observationsstudier har dock inte visat något samband med ökad risk,64 och patienter som får ACE-hämmare eller ARB:er för en annan indikation bör inte sluta ta dessa medel, även om de har Covid-19.63,65 Dessutom har flera auktoritativa organisationer noterat avsaknaden av kliniska data som stödjer en potentiell oro för användningen av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) hos patienter med Covid-19,66 och resultaten från en kohortstudie var betryggande.67
Infektionskontroll och prevention
Tabell 2.
Tabell 2. Överföring av SARS-CoV-2 enligt infektionsstadium.
Hälsovårdspersonal måste skyddas från att få SARS-CoV-2 när de ger klinisk vård (tabell 2). Det är viktigt att använda telemedicin när det är möjligt, minska antalet vårdpersonal som interagerar med infekterade patienter, säkerställa lämplig ventilation och utföra noggrann miljörengöring. Personlig skyddsutrustning (PPE) som används vid vård av patienter med känd eller misstänkt Covid-19 bör minst omfatta en isoleringsrock, handskar, ansiktsmask och ögonskydd (glasögon eller ansiktsskydd). Användningen av dessa försiktighetsåtgärder mot droppar och kontakt vid rutinmässig vård av patienter med Covid-19 verkar vara effektiv5,68 och överensstämmer med riktlinjer från Världshälsoorganisationen (WHO)69. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) föredrar dock användning av ett andningsskydd (vanligen ett filtrerande N95-ansiktsandningsskydd, en driven luftrenande andningsenhet eller en innesluten luftrenande andningsenhet) i stället för ansiktsmask70 , men anser att ansiktsmasker kan accepteras när det råder brist på leveranser. CDC och WHO rekommenderar ett förstärkt skydd vid aerosolgenererande förfaranden, inklusive användning av andningsskydd och ett isoleringsrum för luftburna infektioner. På platser där förstärkt skydd inte finns tillgängligt bör användning av nebulisatorer och andra aerosolgenererande förfaranden om möjligt undvikas. I samband med den pågående pandemin stöder möjligheten till överföring i avsaknad av symtom den universella användningen av masker och ögonskydd vid alla patientmöten.7,71
Strategier för att underlätta smittskydd och smittkontroll behövs för personer med instabila bostäder eller personer som bor i trånga anläggningar eller samlingsmiljöer, där fysiskt avståndstagande är inkonsekvent eller omöjligt (t.ex. sovsalar, fängelser, häkten, fängelser, kriminalvårdsanstalter, långtidsvårdsinrättningar och inrättningar för beteendeterapeutisk vård).