Homocystein och MTHFR-mutationer

Homocystein är en kemikalie i blodet. Den bildas när aminosyran metionin, som är en byggsten i proteinerna i vår mat och kropp, bryts ner naturligt (dvs. metaboliseras) för att utsöndras i urinen (Figur). Under denna nedbrytningsprocess kan homocystein återvinnas av vår kropp för att återanvändas för att bygga upp andra proteiner. För denna återvinning behöver vi vitaminerna B12, B6 och folat. Om en person har brist på vitamin B12, B6 eller folat kan homocystein inte återvinnas effektivt och ackumuleras därför i blodet. För att återvinningen ska bli så effektiv som möjligt behövs också enzymet metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR). Ärftliga mutationer i den gen som tillverkar MTHFR-enzymet kan leda till ett enzym som inte är optimalt aktivt och följaktligen kan leda till förhöjda homocysteinnivåer. Milda till måttliga homocysteinförhöjningar är vanliga; extremt höga homocysteinförhöjningar är ovanliga.

Bakgrund

Personer med ett sällsynt genetiskt tillstånd som kallas homocystinuri har ett defekt enzym som gör att homocystein ackumuleras till höga nivåer i blodet. Sjukdomen beskrevs för första gången 1962. Personer med homocystinuri utvecklar allvarliga kardiovaskulära (som påverkar hjärta och blodkärl) sjukdomar i tonåren och tjugoårsåldern, förutom en rad olika skelett- och neurologiska utvecklingsavvikelser och ögonproblem. Detta ledde till upptäckten att förhöjda homocysteinnivåer är en riskfaktor för att utveckla blodproppar i artärer och vener och ateroskleros (åderförkalkning). Många människor i den allmänna befolkningen har lätt eller måttligt förhöjda homocysteinnivåer, så kallad homocysteinemi. Detta kan bero på ärftliga mutationer i MTHFR-genen; sådana mutationer är mycket vanliga. Det finns andra orsaker till förhöjda nivåer (tabell 1). Under de senaste 20 åren har det bedrivits en hel del forskning som undersökt sambandet mellan milda till måttligt förhöjda halter av homocystein och MTHFR-mutationer och risken för kardiovaskulära sjukdomar och blodproppar.

Homocystein

Hur mäts homocystein? Vad är en normal nivå?

Homocystein mäts genom ett blodprov. Det krävs vanligtvis inte att en person fastar vid blodprovstagningen. Det finns något varierande klassificeringar för vad som anses vara en förhöjd homocysteinnivå, eftersom normala och onormala värden fastställs av enskilda laboratorier. Vanligtvis anses en nivå <15 µmol/L vara normal; ibland anges den övre gränsen för normalvärdet som 14, ibland som 13 µmol/L. En nivå mellan 15 och 30 µmol/L anses vara lätt förhöjd, mellan 30 och 60 µmol/L anses vara måttligt förhöjd och >60 µmol/L anses vara allvarligt förhöjd. Förhöjda nivåer är vanliga: upp till 5 % till 7 % av den allmänna befolkningen har en lätt förhöjd homocysteinnivå. Personer med den sällsynta homocystinuri har vanligtvis nivåer på >100 µmol/L.

Vad är riskerna för någon med förhöjda homocysteinnivåer?

a. Kardiovaskulär sjukdom. Förhöjda homocysteinnivåer är förknippade med en ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar (se tabell 2). Ju högre nivå, desto högre är risken. Kardiovaskulär sjukdom kan leda till kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt och stroke. Uppgifter visar dock att risken endast är lindrigt förhöjd. 2010 utfärdade American Heart Association ett uttalande om att man inte anser att höga homocysteinnivåer i blodet är en viktig riskfaktor för kardiovaskulära sjukdomar.1

b. Proppar i vener. Förhöjda homocysteinnivåer är förknippade med en ökad risk för blodproppar i venerna. Blodproppar i venerna kan uppstå i extremiteterna, främst benen, och kallas djup ventrombos (DVT); de kan också uppstå i lungan och kallas lungemboli (PE). Ju högre homocysteinnivån är, desto högre är risken. Men (1) totalt sett är risken DVT och PE endast svagt förhöjd, och (2) även om förhöjt homocystein är en riskfaktor för en första episod av DVT eller PE, förutspår det inte en högre risk för återkommande blodpropp när en patient slutar med blodförtunnande medel. Att hitta ett förhöjt homocystein påverkar därför inte hur länge en patient bör behandlas med blodförtunnande medel.

c. Graviditetskomplikationer. Förhöjda homocysteinnivåer har observerats oftare hos kvinnor med vissa graviditetskomplikationer, inklusive preeklampsi (farligt förhöjt blodtryck under graviditeten), placentaabruption (när placentan lossnar från livmodern) och återkommande graviditetsförlust. Det verkar dock som om förhöjda homocysteinnivåer kan vara en konsekvens av dessa komplikationer, snarare än orsaken. Förhöjda homocysteinnivåer observeras oftare bland kvinnor som har ett barn med en neuralrörsdefekt (en abnormitet i fostrets ryggrad eller hjärna). Neuralrörsdefekter inkluderar spina bifida (en öppning i fostrets ryggrad) och anencefali (en allvarlig fosterskada där hjärnan och skallen inte bildas på rätt sätt). Ungefär 20 % av de kvinnor som får ett barn med ett neuralrörsdefekt har onormal homocysteinmetabolism. Det rekommenderas att alla kvinnor i fertil ålder tar en multivitamin som innehåller 0,4 mg folsyra per dag för att minska risken för neuralrörsdefekter hos sina barn. Denna rekommendation är oberoende av en persons homocysteinnivå. En högre dos folsyra, vanligtvis 4 mg, kan rekommenderas om kvinnan har haft ett tidigare barn med neuralrörsdefekter.

d. Andra. Homocystein har undersökts som en riskfaktor för flera andra sjukdomar, bland annat autism, kognitiv nedsättning eller demens, depression, Downs syndrom, osteoporos, rörelsestörningar, migrän, multipel skleros och polycystiskt ovariesyndrom. För närvarande betraktas testning av homocystein i dessa sammanhang som undersökande.

Hur orsakar förhöjt homocystein hjärt- och kärlsjukdomar och blodproppar i vener?

Det är oklart om förhöjt homocystein orsakar att blodet koagulerar lättare, eller om det bara är en markör för en ökad koagulationsrisk. Observationerna att homocysteinnivåerna kan sänkas effektivt med vitamin B6, vitamin B12 och folsyra, men att en sådan sänkning ändå inte leder till en minskning av kardiovaskulära sjukdomar eller venösa sjukdomar (DVT och PE), tyder på att homocystein helt enkelt är en markör för en ökad kardiovaskulär risk, inte orsaken till den. Följaktligen konstaterade American Heart Association 2010 att ett orsakssamband mellan homocysteinnivåer och ateroskleros (åderförkalkning) inte har fastställts.1

Kan homocysteinnivåerna sänkas? I så fall hur?

Ja, de kan sänkas. Folsyra (även kallad folat), vitamin B6 och vitamin B12 kan sänka homocysteinhalten i blodet. En bra källa till folsyra är frukt och grönsaker (särskilt gröna bladgrönsaker) och berikat bröd och spannmål, linser, kikärter, sparris, spenat och de flesta bönor också. Dagligt intag av piller som innehåller folsyra, vitamin B6, vitamin B12 eller en kombination av de tre kan sänka homocysteinnivåerna.

Vem bör få sina homocysteinnivåer testade?

Den enda grupp av personer där testning tycks vara indicerat är unga individer, t.ex. <20 eller 30 år gamla, som har haft en oförklarlig hjärtattack, stroke, DVT eller PE, som utvärderas för den sällsynta homocystinuri, särskilt om ytterligare fysiska avvikelser som tyder på homocystinuri föreligger.

Aktuell evidens tyder inte på att det finns någon fördel med att testa homocystinnivåerna i andra grupper. US Preventive Services Task Force och American Academy of Family Physicians har båda dragit slutsatsen att det inte finns tillräckliga bevis för att screena asymtomatiska vuxna utan anamnes på kranskärlssjukdom för att förebygga händelser med kranskärlssjukdom.2,3 Dessutom är testning inte heller fördelaktigt hos patienter som har kranskärlssjukdom eller som har haft hjärtinfarkt eller stroke, eftersom en sänkning av homocysteinnivåerna inte förändrar risken för framtida återkommande händelser. Expertorganisationer, såsom Thrombosis Interest Group of Canada, har förklarat att ”för närvarande rekommenderas inte testning för hyperhomocysteinemi hos patienter med kardiovaskulär sjukdom eller venös tromboembolism (DVT och PE). Testning för MTHFR-mutationer rekommenderas inte. Dessa tester bör inte ingå i en trombofiliscreeningspanel. ”4

Om jag har förhöjt homocystein, bör jag då behandlas?

Nej. Även om ett dagligt tillskott av folsyra, vitamin B6 eller vitamin B12 effektivt kan sänka homocysteinnivåerna i blodet, leder en sådan sänkning inte till minskad risk för kardiovaskulär sjukdom, DVT eller PE. Därför rekommenderas för närvarande inte ett sådant tillskott av folsyra, vitamin B6 eller vitamin B12 för primärprevention av kardiovaskulära sjukdomar. På samma sätt rekommenderas inte heller behandling av patienter med förhöjt homocystein och kardiovaskulär sjukdom eller DVT eller PE.

MTHFR-mutationer

Bakgrund

Vissa människor utvecklar en förhöjd homocysteinnivå, delvis på grund av en genetisk predisposition. Personer med mildare förhöjda homocysteinvärden kan ha en mutation i en gen som kallas MTHFR (figur). MTHFR-genen producerar normalt ett enzym som hjälper till att reglera homocysteinnivåerna i kroppen. Vi har alla två MTHFR-gener, varav en ärvs från varje förälder. Vissa människor har en genetisk mutation i en eller båda MTHFR-gener. Personer med en mutation i 1 MTHFR-gen sägs vara heterozygota; om mutationer finns i båda generna sägs personen vara homozygot eller sammansatt heterozygot för mutationen/mutationerna.

Hur vanliga är MTHFR-mutationer?

Den vanligaste MTHFR-mutationen kallas MTHFR C677T-mutationen. Mutationen är extremt vanlig i vissa etniska och geografiska populationer. I USA är ≈20 % till 40 % av vita och latinamerikanska individer heterozygota för MTHFR C677T. Mutationen är mindre vanlig hos svarta (1 %-2 %). I Nordamerika, Europa och Australien har ≈8 % till 20 % av befolkningen 2 MTHFR C677T-mutationer, dvs. de är homozygota. Hos personer som är heterozygota för en MTHFR C677T-mutation finns en nedsatt enzymfunktion -≈65 % av det normala. Hos personer som är homozygota för MTHFR C677T finns det endast 30 % av den normala enzymfunktionen.

En annan mutation som kallas MTHFR A1298C finns hos 7-12 % av nordamerikanska, europeiska och australiensiska befolkningar och är mindre vanlig hos spansktalande (4-5 %), kineser (1-4 %) och asiater (1-4 %). Att vara homozygot för MTHFR A1298C leder till 60 % av den normala enzymfunktionen. Människor kan också ha 1 onormal MTHFR C677T-gen plus 1 onormal MTHFR A1298C-gen; detta kallas dubbel heterozygot. Minskad enzymfunktion kan också uppstå.

Konsekvenser av att ha en MTHFR-mutation

a. Kardiovaskulära sjukdomar, DVT och PE, graviditetskomplikationer. Även om det kan leda till förhöjda homocysteinnivåer att ha en nedsatt enzymfunktion hos MTHFR behöver det inte nödvändigtvis göra det; många människor har normala homocysteinnivåer, särskilt i länder som USA där maten berikas med folsyra. MTHFR-mutationerna i sig själva, i avsaknad av förhöjda homocysteinnivåer, är inte en riskfaktor för kardiovaskulära sjukdomar eller DVT och PE i länder där maten berikas med folsyra. De är inte koagulationsstörningar (trombofilier). De leder inte till och är inte förknippade med graviditetskomplikationer, såsom graviditetsförlust, preeklampsi och placentaabruption.

b. Andra sjukdomar. Under de senaste 15 åren har ett antal studier undersökt MTHFR-mutationer och risken för olika sjukdomar. När detta skrevs hade 615 medicinska sjukdomar undersökts, där det mesta av arbetet gällde homocysteinnivåer, trombos och risk för kardiovaskulära sjukdomar, cancerrisk, neuralrörsdefekter, graviditetskomplikationer och psykiatriska sjukdomar. Hittills har studierna varit motstridiga, där vissa visar att MTHFR-mutationer är relaterade till dessa ytterligare sjukdomar, medan andra inte visar något samband. Ofta har resultaten varit beroende av den studerade populationens etnicitet och geografiska läge, vilket tyder på att effekterna kan påverkas av andra genetiska eller miljömässiga faktorer.

Vem bör testas för MTHFR-mutationer?

Det finns ingen indikation för testning av MTHFR-mutationer i rutinmässig klinisk praxis i någon patientgrupp. År 2013 rekommenderade American College of Medical Genetics att MTHFR-genutredning inte bör beställas som en del av den kliniska utvärderingen av risken för blodproppar eller återkommande graviditetsförlust.5 De rekommenderade 0,4 mg folsyra per dag för alla kvinnor i fertil ålder, oavsett MTHFR-status, för att minska risken för neuralrörsdefekter. På samma sätt rekommenderade American College of Obstetricians and Gynecologists 2013 att kvinnor inte ska screenas för homocystein eller MTHFR ”på grund av bristen på samband mellan MTHFR C677T-polymorfismen och negativa graviditetsutfall, inklusive ökad risk för DVT och PE. ”6

Som jag har en MTHFR-mutation, ska jag behandlas?

Nej. Patienten med DVT eller PE, kardiovaskulär sjukdom eller graviditetskomplikation som, i strid med befintliga professionella och evidensbaserade riktlinjer, har testats för MTHFR-mutationer och befunnits ha 1 eller 2 av dessa mutationer, bör behandlas på samma sätt som patienter som inte har mutationerna. Förekomsten av MTHFR-mutationer kräver ingen särskild behandling, t.ex. tillskott av folsyra, vitamin B6 eller vitamin B12, och inga ytterligare bekymmer uppstår.

Högre vanliga frågor

• ”Jag har haft en DVT eller PE – ska jag testas för homocystein eller MTHFR?”. Nej. Även om förhöjt homocystein är en markör för en ökad risk för DVT och PE påverkar inte konstaterandet av förhöjda nivåer hanteringen. MTHFR-mutationer är inte koagulationsstörningar (trombofilier).

• ”Jag har haft en DVT eller PE, och min läkare testade mig och fann att mitt homocystein är förhöjt. Ska jag ta folsyra, vitamin B6 och B12 eller en kombination av de tre?” Nej. Även om det är effektivt att ta sådana tillskott sänker homocystein minskar det inte risken för återkommande blodproppar.

• ”Jag testades och det visade sig att jag har en MTHFR-mutation. Vad händer nu?” Att hitta en MTHFR-mutation har inga kliniska konsekvenser för patienten. Det förklarar inte varför personen utvecklade en blodpropp eller graviditetskomplikationer och påverkar inte behandlingen. MTHFR-mutationer är inte en koagulationssjukdom (trombofili), och testningen bör inte ingå i paneler för trombofilitestning.

• ”Det konstaterades att jag har en MTHFR-mutation. Bör mina familjemedlemmar testas för det?” Nej. Att hitta en mutation hos familjemedlemmar skulle inte förutsäga negativa medicinska resultat (kardiovaskulär sjukdom, DVT, PE) och skulle/bör inte ändra hanteringen.

• ”Jag har haft oförklarliga graviditetsförluster och har konstaterats ha förhöjt homocystein? Är det något jag bör göra annorlunda vid en framtida graviditet?” Nej. Alla kvinnor, oberoende av homocysteinnivå och MTHFR-status, bör ta folsyra under graviditeten (ingår i prenatala vitamintabletter).

• ”Jag har haft oförklarliga graviditetsförluster, preeklampsi eller moderkaksavbrott och har visat sig ha MTHFR-mutationer. Vad betyder det för en framtida graviditet?” Det har ingen betydelse. Som alla andra kvinnor bör kvinnan med MTHFR-mutationer ta en prenatal vitamintablett som innehåller folsyra (0,4 mg) varje dag under hela graviditeten.

Acknowledgments

Vi tackar Beth Waldron, Chapel Hill, NC, medgrundare av Clot Connect (www.clotconnect.org), för kritisk diskussion.

Fotnoter

.