Det finns tre gonadotrofa hormoner: Det finns tre gonadogonotroniska hormoner: follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH), som produceras av den främre hypofysen, och humant choriongonadotropin (hCG), som produceras av placentatrofoblaster. Förutom att stimulera gonadisk steroidogenes och gametogenes har dessa hormoner stimulerande effekter på proliferationen av sina målceller. Därför är det tänkbart att gonadotrofiner kan delta i initieringen eller den efterföljande tillväxten av tumörer som uppstår i deras målorgan.
Det finns tre gonadotrofa hormoner: follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH), som produceras av den främre hypofysen, och humant choriongonadotrofin (hCG), som produceras av placentatrofoblaster. Förutom att stimulera gonadisk steroidogenes och gametogenes har dessa hormoner stimulerande effekter på proliferationen av sina målceller. Det är därför möjligt att gonadotrofiner kan delta i initieringen eller den efterföljande tillväxten av tumörer som uppstår i deras målorgan. Granulosa- och Sertoli-celler i äggstockar och testiklar är de klassiska målcellerna för FSH, och theca-, granulosa- och lutealceller i äggstockar samt Leydig-celler i testiklar är de klassiska målcellerna för LH. Gonadotropinverkan i äggstocken och testiklarna kan därför vara antingen direkt eller genom parakrina förbindelser som reagerar på gonadotropinstimulering. Nya fynd av gonadotropinreceptorer i normala och tumörartade extragonadala vävnader har ökat den tumörframkallande potentialen hos dessa hormoner utanför deras klassiska verkningsställen i gonaderna.1,2 Syftet med denna översikt är att kortfattat sammanfatta den aktuella informationen om gonadotropinernas roll i gonadala och extragonadala tumörframkallande processer. Ovarietumörer
Ovariecancer är den vanligaste dödsorsaken till gynekologisk cancer i världen.3 Dess etiologi är fortfarande oklar, men den är sannolikt multifaktoriell. Eftersom äggstockarna är det bäst karakteriserade och fysiologiskt sett det enda obestridda målet för gonadotropinverkan hos kvinnan är det naturligt att tumörigenesen i detta organ har relaterats till deras verksamhet. De uppgifter som för närvarande finns tillgängliga grundar sig å ena sidan på epidemiologiska studier av sambandet mellan gonadotropinnivåer och förekomst av äggstockscancer och å andra sidan på laboratoriestudier som visar att gonadotropinreceptorer uttrycks och verkar i tumörvävnader och tumörceller.
Epidemiologiska data om gonadotropinnivåer och äggstockscancer
”Gonadotropin-teorin” om ursprunget till äggstockscancer har funnits länge, men på grund av de varierande bevisen förblir den hypotetisk och kontroversiell.4,5 Både förhöjda endogena nivåer av gonadotrofiner vid tillstånd som postmenopaus, oavbrutna ägglossningar och polycystiskt ovariesyndrom och exponering för exogena gonadotrofiner under infertilitetsbehandling har förknippats med ökad risk för äggstockscancer. En viktig invändning när det gäller att dra giltiga slutsatser är att det har varit svårt att skilja effekter av gonadotrofiner från effekter av patienternas basala fenotyp; infertilitet i sig är en oberoende riskfaktor för äggstockscancer.
Den senaste studien i detta ämne genomfördes i Sverige5 på 2 768 kvinnor som behandlades mellan 1961 och 1975 med gonadotrofiner eller klomifencitrat, där det senare inducerar en ökning av den endogena gonadotrofinutsöndringen. Ingen generell ökning av frekvensen av invasiv äggstockscancer konstaterades, men hos kvinnor som behandlades på grund av icke-ovulatoriska störningar var risken förhöjd (oddskvot 5,89, 95 % konfidensintervall 1,91-13,75), och risken var högre med klomifen än med gonadotrofiner. Även om författarna betonar försiktighet vid tolkningen av resultaten ansåg de att ytterligare forskning om den långsiktiga säkerheten hos moderna hormonella infertilitetsbehandlingar var motiverad. Detta är särskilt viktigt mot bakgrund av de nuvarande gonadotrofinbehandlingarna vid in vitro-fertilisering (IFV), där de använda hormondoserna är mycket högre än i den svenska studien, som baserades på historiska data.
Förutom behandling med exogena gonadotrofiner finns det andra potentiella sätt för gonadotrofinernas inblandning i ovarietumörgenesen, bland annat den möjliga rollen av normala eller postmenopausalt förhöjda endogena gonadotrofinnivåer,6 och möjligheten att undertryckandet av den endogena gonadotrofinutsöndringen skulle kunna erbjuda ett behandlingsalternativ. Epidemiologiska data, inklusive den roll som användning av orala preventivmedel, graviditet och eventuellt amning spelar, vilka alla undertrycker en kvinnas exponering för LH och FSH, stöder ett samband mellan gonadotropinnivåer och äggstockscancer.7 Fall-kontrollstudier om det prognostiska värdet av prediagnostiska FSH-koncentrationer på risken för äggstockscancer har dock gett negativa bevis, och har visat att höga FSH-nivåer i själva verket skulle kunna vara skyddande, både för kvinnor före och efter menopausen8-10 . Dessa uppgifter stämmer överens med att det finns ett samband mellan hormonersättningsterapi (HRT) och ökad risk för äggstockscancer, eftersom gonadotrofinnivåerna också undertrycks i detta tillstånd.11 Gonadotrofiner kan alltså vara involverade i patogenesen för äggstockscancer, men på motsatt sätt än vad som ursprungligen föreslogs. Hur FSH skulle kunna vara skyddande är inte känt, men det skulle kunna vara ett tecken på lägre endokrin aktivitet i äggstockar med lägre risk. Å andra sidan skulle den ökade risken för gonadotropinsuppression vid HRT också kunna tyda på en aktiv skyddande roll för FSH.
Sammantaget förblir sambandet mellan infertilitetsbehandlingar med gonadotropiner och äggstockscancer omtvistat och svagt12 , och detsamma gäller de associativa uppgifterna om den roll som endogena gonadotropinnivåer spelar9,10,13 .
In vitro-data om gonadotrofins effekter på äggstockscancer
Kan vi få användbar information om gonadotrofins roll från in vitro-data om normala epitelceller på äggstockarnas yta (OSE) och deras maligna former? OSE är ursprungsplatsen för majoriteten av maligniteter i äggstockarna och anses inte vara en klassisk måltavla för gonadotrofiner (de klassiska måltavlorna är snarare granulosaceller för FSH och theca- och luteaceller för LH). Trots detta uttrycker normala och maligna OSE-celler båda formerna av gonadotrofinreceptorer,14-17 men resultaten om dessa hormoners effekter på OSE-tillväxten har varit varierande och motsägelsefulla. Ungefär hälften av de primära OSE-tumörerna uttrycker en eller båda gonadotrofinreceptorerna (se tabell 1).18 FSH och LH har visat sig stimulera thymidininkorporering av OSE-celler, aktivera den klassiska signalvägen för gonadotrofiner med cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) och hämma apoptos.16,19,20 I OSE-celler uppreglerar båda gonadotrofinerna också uttrycket av receptorer för epidermala och vaskulära endoteliala tillväxtfaktorer, viktiga mediatorer för stimulering av cellproliferation och tumörangiogenes21 .-23 Dessutom har hCG visat sig vara antiapoptotiskt, möjligen genom uppreglering av uttrycket av insulinliknande tillväxtfaktor 1.24Overexpression av FSH-receptorer i OSE-celler har visat sig öka deras tillväxt och aktivera potentiellt onkogena signalkaskader.25,26 Ytterligare bevis för direkta FSH-effekter på OSE hittades i genuttrycksprofilering, men huruvida det förändrade genuttrycket tyder på undertryckande eller stimulering av celltillväxten förblev oklart.27 Sammantaget visar de många in vitro-resultaten på tillväxtstimulerande, antiapoptotiska och angiogena effekter av gonadotrofiner på normala och maligna OSE-celler. Kopplingen mellan dessa in vitro-fynd och kliniska observationer av mänsklig äggstockscancer är dock fortfarande svag.
Terapeutisk effekt av gonadotrofinablation vid äggstockscancer
I en nyligen genomförd översikt sammanfattas resultaten av gonadotrofinundertryckning med GnRH-agonister vid refraktär eller recidiverande epitelial äggstockscancer.28 I dessa 11 små försök (totalt n=369) varierade svarsfrekvensen mellan 0 och 22 %. Slutsatsen var att gonadotropinfrisättande hormon (GnRH-agonister) kan ge blygsam effekt som räddningsterapi hos patienter med recidiverande sjukdom, och i vissa fall kan de ge en långsiktig stabilisering av sjukdomen. De nya GnRH-antagonisterna kan erbjuda effektivare behandling på grund av deras effektivare undertryckande av FSH,29 men det finns ännu inga uppgifter om sådan behandling.
Tumörer med stromaceller i könssträngen, inklusive granulosacellstumörer (GCT), är en liten undergrupp av ovarietumörer, av vilka GCT är den vanligaste formen (cirka 5 % av ovarialcancer). Eftersom normala granulosaceller är måltavlor för gonadotrofiner är det möjligt att GCT också skulle kunna reagera direkt på gonadotrofiner. Genuttrycksprofilering av granulosaceller visar faktiskt att gonadotrofininducerad uppreglering av gener med onkogen potential.30 De få små behandlingsförsöken med GnRH-agonister för undertryckande av gonadotrofinutsöndring har dock gett blygsamma resultat.31-34 Märkligt nog har denna logiska behandlingsmodalitet för GCT inte studerats i någon större omfattning.
Det bästa beviset för gonadotrofinteorin om patogenesen för äggstockscancer skulle vara ett positivt terapeutiskt svar på gonadotrofinablationsbehandling. Tyvärr har resultaten av de kliniska behandlingsförsöken med GnRH-analoger, antingen ensamma eller i olika behandlingskombinationer, i bästa fall varit lovande.35-38 Om gonadotrofinteorin stämmer, är gonadotrofinernas roll högst sannolikt i den initiala induktionen och den tidiga tillväxten av tumörerna. När de har nått det stadium då de kan diagnostiseras kan dock gonadotrofinberoendet redan ha gått förlorat och gonadotrofinablation kanske inte längre är effektiv.
En annan strategi för att utnyttja uttrycket av gonadotrofinreceptorer i ovarietumörer har varit att använda det som ett lockbete för att rikta gonadotrofinmolekyler som är bundna med terapeutiska föreningar mot tumörceller. Framgångsrika försök har gjorts i djurförsök med konjugat av hCG-doxorubicin39 och hCG-hekat40 . Dessa lovande resultat väntar på att verifieras under kliniska förhållanden.
Sammanfattningsvis kan man säga att trots det obestridliga uttrycket av gonadotropinreceptorer i en stor andel av ovariecancercellerna, både av ytepiteliskt och könsbandsstromalt ursprung, och trots de dokumenterade effekterna av gonadotropiner in vitro på olika onkogena och antiapoptotiska signalvägar, har resultaten av terapier för ablation av gonadotropiner varit blygsamma. Om gonadotrofiner är viktiga i patogenesen för ovarietumörer verkar det som om de är viktigare i de inledande stegen av processen. Senare, när tumörerna diagnostiseras och behandlas, kan gonadotrofinberoendet ha gått förlorat. Även om äggstockscancer är en endokrinrelaterad malignitet, och gonadotrofiner kan spela en viss roll i dess patogenes, är de mest kritiska hormonella mehanismerna i dess patogenes fortfarande oklara. Märkligt nog finns det inga uppgifter om uttrycket av gonadotrofinreceptorer i mänskliga testikeltumörer. Extragonadala tumörer
Flera normala och tumörartade extragonadala vävnader uttrycker gonadotrofinreceptorer, särskilt receptorer för LH/hCG.1,18 Det är därför naturligt att direkta gonadotrofinåtgärder på dessa tumörer har föreslagits, liksom gonadotrofinablation för deras behandling. Dessa resultat förvirras dock ofta av det faktum att det som verkar vara en direkt gonadotropineffekt i själva verket sker genom gonadotropinstimulerad gonadal steroidogenes.
Uterintumörer
Flera studier har visat att det finns uttryck för LH/hCG-receptorer (LHCGR) i normalt endometrium, myometrium, livmoderkärl och äggledare.1 Endometriecancer uttrycker LHCGR både på messenger RNA (mRNA) och proteinnivå (se tabell 2), och en studie har till och med påvisat LH-beroende tumörcellsinvasion in vitro.41 Eftersom dessa tumörer också uttrycker hCG-underenheterna,42 är det möjligt att det åtminstone i en undergrupp av dem finns en autokrin hCG/LHCGR-krets som stimulerar celltillväxt. Arcangeli et al.43 granskade nyligen de befintliga sju studierna om behandling av endometriecancer med GnRH-agonister och drog slutsatsen att resultaten är motstridiga. På grund av den stora variationen i LHCGR-uttrycksnivån antog författarna att endast patienter med höga receptornivåer skulle kunna dra nytta av gonadotrofinundertryckande behandling. Å andra sidan, på grund av möjligheten till autokrin LHRGR-stimulering genom tumörvävnadsuttryckt hCG, kan suppression av endogena gonadotrofiner vara ineffektiv, vilket kräver verkan av en antagonistisk gonadotrofinmolekyl.
Brösttumörer
LHCGR har visat sig uttryckas i normal och neoplastisk bröstvävnad44,45 och i bröstcancercellinjer.44,46-48 På grund av den skyddande effekten av paritet på bröstcancer har graviditetshormoner, inklusive hCG, antagits ge en skyddande effekt. I motsats till gonadotrofinernas tumörframkallande effekter på flera andra organ visar majoriteten av observationerna att hCG har tillväxthämmande och apoptotiska effekter på humana bröstcancerceller.49 Den kliniska betydelsen av dessa fynd är osäker, eftersom en nyligen genomförd systematisk studie av 1 551 vävnadsprover från bröstcancer och 42 bröstcancercellinjer genom kvantitativ omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) visade att deras LHCGR-uttrycksnivåer antingen var omöjliga att påvisa eller mycket låga.50 På grundval av denna studie verkar det därför osannolikt att LH eller hCG har en direkt effekt på mänsklig bröstvävnad, vare sig den är normal eller malign, och gonadotrofinernas roll, inklusive effekten av hCG under graviditet, i den normala eller maligna bröstvävnadens biologi är troligen mer indirekt genom effekter på äggstockarnas funktion. HCG:s roll i tumörigenesen diskuteras mer ingående nedan.
Prostatatumörer
Human godartad prostatahyperplasi och prostatacancervävnad uttrycker LHCGR och FSHR (se tabell 2). Särskilt uttrycket av FSHR är av intresse, eftersom den nuvarande endokrina standardbehandlingen av prostatacancer med GnRH-agonister endast undertrycker LH, medan en återhämtning av FSH-nivåerna sker efter en inledande minskning51. Om dessa receptorer är funktionellt viktiga, vilket för närvarande inte är känt, kan behandling med GnRH-antagonister visa sig effektivare, eftersom den ger ett konstant undertryckande av båda gonadotrofinerna.29Njurtumörer
Normal binjurebarksvävnad uttrycker LHCGR, och binjuren är den extragonadala vävnad som har de starkaste bevisen för funktionellt betydelsefulla direkta gonadotrofinverkningar.52 LHCGR-uttryck har påvisats i olika typer av tumörer i binjurarna, inklusive ACTH-oberoende makronodulär hyperplasi, aldosteronproducerande binjureadenom och graviditetsassocierat Cushings syndrom med binjureadenom eller binjurekarcinom (se tabell 2). GnRH-behandling har visat sig ha en positiv terapeutisk effekt på vissa av tumörerna,53 vilket bevisar den funktionella betydelsen av detta ektopiska receptoruttryck. Det kan till och med vara möjligt att toppen i uppkomsten av binjurtumörer hos peri-/postmenopausala kvinnor är relaterad till den samtidiga ökningen av gonadotrofinutsöndringen.54
Humant koriongonadotrofin och tumörigenes
Det placentala gonadotrofinet hCG intar en annan position när det gäller tumörigenes. Förutom normal trophoblast syntetiseras intakt hCG, dess α- och β-subenheter och nedbrutna/posttranslationellt modifierade former (nicked hCG, β-kärnfragment och hyperglykosylerat hCG) av ett antal extratrofoblastiska maligniteter, och deras bestämning som tumörmarkörer utgör ett viktigt diagnostiskt verktyg.55-57 Trots den höga produktionstakten av hCG under graviditeten vet man knappt något om dess funktioner. En möjlig funktion är att ge en tillväxtstimulans till placenta och/eller foster, och hCG kan ge samma effekt på autokrint sätt när det produceras ektopiskt av tumörer. På samma sätt som LH (se ovan) har hCG visat sig både stimulera och hämma spridningen av olika tumörceller in vitro. Liknande celltypsberoende effekter har visats med dess fria β-underenhet.58-60 Förutom gestationell trophoblastisk sjukdom produceras särskilt hCGβ av vissa testikulära könscellstumörer, livmoderhals- och äggstockscancer, urinblåsa, njurcancer, prostatacancer, olika gastrointestinala, neuroendokrina, bröstcancer, huvud- och halscancer och hematologiska cancerformer.57,61 Paradoxen, särskilt när det gäller bröstcancer, är att hCG har visat sig vara både skyddande och främjande för tumörtillväxt. Endast några av dessa maligniteter uttrycker LHCGR,50 så mekanismen för deras verkan i den autokrina regleringen av tumörtillväxten är fortfarande oklar. På grund av dess strukturella likhet med molekyler i superfamiljen cystinknuten tillväxtfaktor/TGFβ är det möjligt att funktionen hos den tumörproducerade hCG eller hCGβ förmedlas genom andra mekanismer än bindning till den klassiska LHCGR.
På grund av tumörcellernas ektopiska produktion av hCG har hCG-vaccinationer potential som antitumoral terapi.62,63 Vissa djurförsök om effekten av sådana antitumoralvacciner har gett lovande resultat. En klinisk studie med hCG-vaccination har visat ökad överlevnadstid för patienter med avancerad kolorektalcancer.63 En annan strategi för att utnyttja hCG i cancerterapi är att knyta cytotoxiska medel till hCG och på så sätt rikta dem mot LHCGR-tryckande tumörer.48,64
Djurmodeller för gonadotrofinberoende tumörigenesering Äggstocks- och testikeltumörer
Gonadotrofinteorin för tumörigenesering av äggstockar introducerades ursprungligen på 1940-talet baserat på en djurmodell där man använde sig av autotransplantationer av äggstockar i en råttmjälte. Transplantaten utvecklades till tumörer hos gonadektomerade djur som utsattes för höga gonadotropinnivåer, men misslyckades med att omvandlas när en äggstock lämnades intakt eller när djuret hypofysektomiserades, dvs. i närvaro av låga eller normala gonadotropinnivåer.65 Sedan dess har flera rapporter om utvecklingen av gonadotrofinberoende gonadala och extragonadala tumörer beskrivits i genetiskt mottagliga spontana66 eller transgena musmodeller.67-69 Noterbart är att de gonadotrofinberoende ovarietumörerna i dessa modeller huvudsakligen härstammade från granulosaceller, vilket gör att de endast utgör modeller för en minoritet (5 %) av maligniteterna i äggstockarna hos människa. Gonadotrofinberoende testikeltumörer som utvecklas i samma musmodeller har vanligtvis sitt ursprung i Sertoli-celler70 eller fosterleydigceller71 , men märkligt nog verkar vuxna Leydigceller i musen vara resistenta mot gonadotrofininducerad tumörigenes. Dessa musmodeller är användbara för studier av mekanismerna för gonadotrofinberoende normal och neoplastisk tillväxt av stromala (endokrina) celler i könscellerna, men inte för den vanligaste typen av maligna gonadala tumörer, dvs. äggstockscancer som härstammar från OSE-celler och testikulära groddcellstumörer. Det finns också flera gnagarmodeller för tumörer med OSE-ursprung, och i vissa av dem har det visats att gonadotrofiner påverkar tumörtillväxten,72-75 vilket ger ytterligare experimentella bevis för in vitro-fynden om gonadotrofinberoende tillväxt av odlade normala och elakartade OSE-celler (se ovan). När det gäller direkta tumörframkallande effekter av gonadotrofiner måste dock dessa studier tolkas med försiktighet eftersom de inte skiljer mellan direkta effekter på OSE och indirekta effekter genom stimulering av ovarial steroidogenes och andra potentiella parakrina faktorer.
Extragonadala tumörer
Gonadotrofinernas potentiella roll i regleringen av extragonadala tumörer föranleds av förekomsten av FSHR och särskilt LHCGR i ett antal extragonadala normala och tumörartade vävnader (se ovan). Olika extragonadala tumörer har hittats i transgena möss där FSH- eller LH-verkan förstärks i samma vävnader som har visat sig uttrycka receptorer för dessa hormoner, dvs. binjurarna76,77 , bröstkörtlarna78,79 och hypofysen80 . LH- och/eller hCG-överuttryckande möss utvecklar en mängd extragonadala tumörer i binjurebarken, bröstkörteln och hypofysen (se figur 1).69,81 Trots att det är möjligt att det finns en direkt gonadotropinverkan på grund av LHCGR-uttrycket i alla dessa tumörer är detta tydligen inte fallet, eftersom gonadektomi av de transgena mössen avskaffar alla extragonadala fenotyper. Även om höga gonadotropinnivåer kan framkalla tumörer i extragonadala vävnader i gnagarmodeller är effekterna därför alltid sekundära till gonadalstimulering och talar mot direkta tumörframkallande effekter av dessa hormoner.
Slutsatser
Det finns en mängd information om gonadotropinreceptorexpressionen i ovariala och extraovariella tumörer, både hos människor och i experimentella djurmodeller. Det finns också in vivo belägg för att höga gonadotropinnivåer kan främja både gonadisk och extragonadisk tumörigenes
De flesta belägg för direkta gonadotropineffekter på mänskliga tumörer kommer dock från in vitro-studier, och resultaten om terapeutiska effekter av gonadotropinablation är i bästa fall blygsamma. Djurmodeller med kroniskt förhöjda gonadotropinnivåer dokumenterar tydligt att gonadala och extragonadala tumörer bildas och/eller växer snabbare, men effekterna på de sistnämnda verkar vara indirekta genom stimulering av produktionen av könshormoner i gonadorna. Diskrepansen mellan övertygande direkta gonadotropineffekter in vitro och deras frånvaro in vivo är slående. En förklaring är att gonadotrofinberoendet är uppenbart endast i de tidiga stadierna av tumörigenesen, varefter tumörtillväxten blir autonom eller beroende av andra reglerare. Om detta är fallet kan man endast förvänta sig begränsade terapeutiska effekter av gonadotrofinablation. Den kliniska nyttan av denna information kan vara vetskapen om att personer som utsätts för höga gonadotropinnivåer kan ha en ökad risk för tumörbildning. Slutsatser om bröstcancer är särskilt problematiska, eftersom både skyddande och främjande effekter av LH/hCG på denna tumör har påvisats. Ett mycket nytt och intressant resultat kan återuppliva området för gonadotropinoberoende tumörigenes. Radu et al.2 studerade FSHR-uttrycket i tumörer hos 1 336 patienter och fann en hög nivå av FSHR-uttryck i det vaskulära endotelet i ett smalt område som omger en mängd olika tumörer, bland annat prostata, bröst, tjocktarm, bukspottkörtel, urinblåsa, njure, lunga, lever, magsäck, äggstock och testiklar. Detta spännande fynd kan öppna flera möjligheter att utnyttja FSHR-uttrycket, t.ex. för att avbilda tumörer, rikta cytotoxiska molekyler mot tumörer och hämma tumörernas angiogenes genom att hämma FSH-sekretion och/eller FSH-verkan.
Sammanfattningsvis är det väl dokumenterat både kliniskt och experimentellt att gonadotrofinstimulerad produktion av könshormoner i gonaderna kan främja hormonberoende tumörer både i könskörtlarna och i andra vävnader. Däremot bygger bevisen för direkta tumörframkallande effekter av gonadotrofiner huvudsakligen på in vitro-studier, och de kliniska och experimentella bevisen in vivo är fortfarande långt ifrån övertygande och avgörande.