Dina 12 viktigaste frågor om korslänkning – besvarade!

Årlig Cornea Report

Följ länkarna nedan för att läsa andra artiklar från vår årliga Cornea Report:

An OD’s Guide to Corneal Transplant Options

Fixing a Hole: How to Heal Persistent Epithelial Defects

Intruder Alert: Diagnosing Corneal Infiltrative Disease

För många ögonläkare och patienter kan hanteringen av keratokonus (KCN) kännas som att upprätthålla ett oönskat status quo. På grund av framsteg inom tekniken för specialiserade kontaktlinser är hornhinnetransplantationer nu endast nödvändiga för 10-20 % av KCN-patienterna.1 Trots detta fick dessa patienter fortfarande samma poäng som de med avancerad makuladegeneration på National Eye Institutes frågeformulär om visuell funktion i CLEK-studien (Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus Study).2-5 I en annan rapport från samma grupp konstaterades att de självupplevda poängen för livskvalitet för KCN-patienter fortsätter att sjunka med tiden.6 Med en postulerad KCN-prevalens som uppgår till en av 375 individer är stabilisering av sjukdomen och förbättring eller upprätthållande av livskvaliteten högsta prioritet.7

Sedan utvecklingen 2003 har corneal crosslinking (CXL) snabbt blivit den bästa behandlingen för kontroll av KCN-progressionen.8 Även om CXL inte fick godkännande av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA förrän 2016 (Avedros KXL-system och två fotoförstärkare, Photrexa och Photrexa viscous), har vi kunnat erbjuda CXL-behandlingar till patienter i många år på Wills Eye Hospital inom ramen för kliniska prövningar. Som ett resultat av detta har vi samförvaltat många av dessa patienter med kliniker i samhället.

Som med alla nya behandlingsmetoder finns det en inlärningskurva för kliniker för att förfina patientutbildningen och urvalsprocessen, liksom andra perioperativa behandlingsrelaterade protokoll. En öppen kommunikationskanal gör det möjligt för vår hornhinnetjänst att hjälpa kliniker som arbetar med komaning att bli kliniskt bekväma med CXL i sina KCN-praktiker. Här är 12 vanliga frågor som våra partnerläkare ställer; svaren kan hjälpa dig att bestämma hur du bäst utbildar dina KCN-patienter om CXL.

Figur 1. Christopher Rapuano, MD, utför ett standardprotokoll för korneal tvärbindning med det FDA-godkända KXL-systemet.

Vad är CXL och hur fungerar det?

Tvärbindning är en polymeriseringsprocess som omarrangerar monomerer till ett tredimensionellt nätverk av polymerer för att öka soliditeten i en molekylär struktur. Denna process sker naturligt i våra kroppar när bindväv gradvis stelnar med tiden. Med hjälp av det endogena enzymet lysyloxidas som startar de nödvändiga oxidativa reaktionerna bildas ytterligare kovalenta bindningar (eller ”tvärlänkar” i vävnaden) mellan och inom kollagenfibriller – vilket ger ökad biomekanisk styrka i vävnaden.9

Typiskt sett är de kumulativa effekterna av naturliga tvärbindningsreaktioner långsamma att manifestera. I slutet av 1990-talet konstaterade forskare från universitetet i Dresden i Tyskland att den fotokemiska induktionsprocessen var den mest kliniskt gångbara metoden för att öka induktionen av tvärbindningar i hornhinnan och därmed åstadkomma CXL.8 I studien användes 0,1 % riboflavin (med 20 % dextran i lösningen) som fotosensibilisator för att absorbera en noggrant kalibrerad ultraviolett (UV)-energidos och på så sätt omvandla tillgängligt vävnadssyre till singulettsyremolekyler. De resulterande reaktiva syrearterna har tillräckligt med energi för att aktivera lysyloxidasets enzymväg, vilket leder till att nya kovalenta bindningar bildas i hornhinnans stroma.

Studien från Dresden rapporterade att alla de 23 progressiva KCN-ögon som behandlades stabiliserades, med 70 % som uppvisade maximal keratometriutjämning med 2,01D. Sedan dess har många studier uppnått liknande effekt med goda säkerhetsprofiler hos KCN-patienter med hjälp av samma CXL-protokoll som innefattar avlägsnande av epitel (figur 1).10-13

Fig. 2a och 2b. Ovan, mättnad av riboflavin som ses i hornhinnans stroma efter riboflavinbelastning. Nedan, efter 30 minuters riboflavinbelastning med två minuters mellanrum, måste kliniker kontrollera om riboflavinfärgning i kammaren förekommer. Klicka på nedre bilden för att förstora.

Vad är riboflavins roll under CXL?

Då de biotillgängliga syremolekylerna i hornhinnan inte kan aktiveras direkt av UV-ljus, måste en fotosensibiliserande substans fungera som ett mellanliggande medel. Riboflavin katalyserar CXL:s fotokemiska reaktioner genom att överföra UV-energi (särskilt UVA från 365nm till 370nm) till stromala syremolekyler och därigenom omvandla stabila syremolekyler till en mer reaktiv singulettform. Dessa reaktiva syrearter initierar sedan intrastromala oxidativa reaktioner.

Antagen att UV-energi inte är den begränsande resursen är kontinuerlig syretillförsel och aktiva riboflavinmolekyler viktiga för att upprätthålla den energiöverföring som krävs för att CXL-processen ska kunna fortgå.

Det faktum att hornhinnan är mättad med riboflavin skapar dessutom en ”avskärmande effekt” där de respektive UV-energinivåer som når endotelet, linsen och näthinnan är titrerade till en mycket lägre intensitet än de faktiska tröskelvärdena för cellskador. Om en riboflavinmättad hornhinna har en tjocklek på minst 400 µm är den UV-strålning som överförs till endotelet endast 0,18 mW/cm2, medan den faktiska tröskeln för skador på endotelet är ungefär 0,35 mW/cm2. Därefter är den energinivå som projiceras nå den kristallina linsen och näthinnan ännu lägre jämfört med dessa vävnadslagers respektive skadetrösklar.14,15

Vad är syftet med avlägsnande av epitel i standardprotokollet för CXL?

Den lipofila karaktären hos hornhinnans epitel och den lilla porstorleken hos dess täta förbindningar gör att detta skikt är i stort sett ogenomträngligt för riboflavinmolekyler. Dessa epitelbarriäregenskaper förhindrar effektiv och homogen riboflavinmättnad i den riktade stromala vävnaden.16

Epitelet innehåller också enzymer med höga antioxidativa egenskaper, t.ex. asorbat- och tryptofanrester, som kan förhindra UV-penetrering och fånga upp reaktiva syrearter. Närvaron av en epitelbarriär fördröjer dessutom syrepåfyllningshastigheten under CXL-förfaranden, vilket minskar den totala mängden nya cellulära tvärbindningar som kan skapas. När samma standardprotokoll för CXL utförs med en intakt hornhinneyta kommer därför förfarandets totala effektivitet att vara lägre än förväntat. Å andra sidan, på grund av icke-homogen riboflavinmättnad och minskad riboflavinskärmningseffekt, kan UV-transmissioner som levereras till endotelet och djupare okulära vävnader vara högre än vad som tidigare beräknats.16,17

Läkare bör inte anta att CXL endast är effektivt om det åtföljs av epiteldebridering. Även om tillämpningar av transepitelial CXL (TE-CXL) för närvarande inte har något FDA-godkännande, undersöks modifierade behandlingstekniker för att öka TE-CXL-effekten.

Figur 3. Korshårsledning projiceras från KXL-enheten på behandlingsområdet.

Hur utförs standardprotokollet för CXL?

Topisk anestesi används vid avlägsnandet av de centrala 9 mm av epitelet för att säkerställa patientens komfort och möjliggöra en snabbare, mer homogen stromal mättnad av Photrexa viscous (riboflavin 5′-fosfat i 20 % dextran ofthalmisk lösning) under CXL. Denna fas varar i 30 minuter med instillation av riboflavin i tvåminutersintervaller.10

Efter 30 minuter undersöks patienterna under spaltlampa för att säkerställa att riboflavinet har mättat det avsedda behandlingsområdet och att det finns i kammarvattnet (figurerna 2a och 2b). Enligt FDA:s godkända indikationer måste kliniker utföra pachymetri efter applicering av riboflavin för att försäkra sig om att hornhinnans tjocklek är minst 400 µm. Om den är mindre än 400 µm ska hypotonisk Photrexa riboflavin administreras var femte till tionde sekund tills hornhinnan återfuktas till 400 µm eller mer.10

När lämplig pachymetrinivå har verifierats använder kliniker KXL UV-apparaten (Avedro) för den andra fasen av CXL-behandlingen, där 30 minuters UV-strålning (3mW/cm2) ger en total energidos på 5,4 J/cm2.8 Under UV-strålningsperioden instilleras Photrexa viscous i tvåminutersintervaller samtidigt som operatören upprätthåller korrekt centrering och avstånd mellan apparaten och ögat. Den korrekta placeringen av KXL-enheten kan vägledas av projektionerna av korshårsbilden (figur 3), som hjälper till att leverera en optimal belysningsstråleprofil till den behandlade hornhinnan.

Överskott av riboflavin kan sköljas bort med en balanserad saltlösning i slutet av en behandlingssession. En bandagekontaktlins (BCL) sätts in efter instillation av topiska antibiotika och kortikosteroider. BCL:n ska hållas på det behandlade ögat i tre till fem dagar eller tills epitelet stängs (figurerna 4a och 4b).

Figur 4a. Här är en mjuk kontaktlins med bandage på ögat omedelbart efter CXL-behandling på en patient där korneal riboflavinmättnad fortfarande är tydlig.

Fig. 4b. Epitelial sårförslutning är i stort sett klar på samma patient endast tre dagar efter behandling med CXL.

Vad är rekommendationerna för patientval?

Under 2016 fick standardprotokollet för CXL märkta indikationer i USA för att behandla patienter som är 14 år eller äldre med progressiv KCN eller korneal ektasi efter refraktiva operationer. När sjukdomen lämnas obehandlad är dock sjukdomens svårighetsgrad och progressionshastighet känd för att vara mer aggressiv hos yngre patienter. Därför kan KXL-systemet och Photrexa/Photrexa viscous övervägas för off-label användning hos yngre patienter med en minsta hornhinnetjocklek på 400 µm eller mer. KCN-patienter så unga som åtta år har rapporterats i kliniska prövningar, men särskilda informerade samtycken måste inhämtas från patienterna och deras vårdnadshavare i dessa fall.18

Och även om FDA inte har specificerat några kontraindikationer, bör kliniker utöva omdöme innan de erbjuder CXL till ammande mödrar och patienter som är äldre än 65 år. Dessutom rekommenderar forskarna starkt att man undviker CXL under en graviditet. I en nyligen genomförd studie fann man topografiska, pachymetriska och biomekaniska bevis på KCN-progression i 100 % av den gravida patientkohorten.19 Detta fick forskarna att rekommendera att man diskuterar profylaktisk CXL med kvinnliga patienter före familjeplanering. Vissa europeiska länder har börjat erbjuda proaktivt CXL till kvinnliga KCN-patienter som planerar för graviditet trots avsaknad av sjukdomsprogression.20

Är KCN-progression nödvändig för att rekommendera CXL?

Även om KCN-progression är en del av on-label-indikationen för CXL-behandling, krävs det under vissa omständigheter inte någon progression innan en CXL-konsultation. Kvinnliga KCN-patienter som planerar att bli gravida och patienter med hög risk för progression är bara två möjliga kliniska exempel.19,21

Enligt den konventionella KCN-vårdmodellen måste en viss mängd meningsfulla förändringar i de kliniska parametrarna manifesteras innan en ny behandling inleds. Betydande progression sker dock ofta innan åtgärder vidtas på grund av bristen på konsensus om den exakta kliniska indikator och motsvarande förändringsstorlek som utgör sjukdomsprogression. Många CXL-studier definierar KCN-progression som förändringar under en 12-månadersperiod i något av följande mått: 1D eller mer i maximal keratometri; 0,5D eller mer i myopi; 1D eller mer i astigmatism; eller 10µm eller mer förlust i den tunnaste pachymetriska punkten.10-12,20,22 Med tanke på den begränsade noggrannheten hos traditionella topografer när de avbildar den irreguljära hornhinneytan och KCN-patienternas refraktiva variabilitet, kan dessa riktlinjer dock resultera i en högre grad av falska positiva resultat.

Alternativt har en expertpanel nyligen rekommenderat att förekomsten av minst två av tre kriterier kan fastställa progression: stegrande av främre hornhinnans krökning, stegrande av bakre hornhinnans krökning eller gallring när man jämför den pachymetriska fördelningsprofilen från periferin till den tunnaste punkten.21 Även om de är användbara kräver dessa riktlinjer tillgång till hornhinnetomografi som kan spåra förändringar över tiden, vilket utgör en möjlig utmaning för vissa kliniker som arbetar med komanering.

Med tanke på dessa kliniska hinder drog expertpanelen som samlades från fyra övernationella hornhinnesällskap slutsatsen att CXL-rekommendationer kan ges till KCN-patienter med högriskprofiler, även om progression inte har dokumenterats.21

Bör jag överväga CXL för patienter som är äldre än 40 år?

Det korta svaret är ja. KCN-patienter tenderar att uppvisa en långsammare progressionstakt eller till och med stabilisering under sitt fjärde eller femte levnadsårtionde – sannolikt en biprodukt av åldersassocierad tvärbindning. KCN-uttrycket är emellertid mycket varierande, och enbart ålder är inte alltid en väldefinierad slutpunkt för KCN. En retrospektiv journalgranskning från Wills Eye Hospital visade att 24 % av de 186 ögon som nyligen diagnostiserats med KCN tillhörde patienter som var 40 år eller äldre.23

Med tanke på att postoperativ ektasi kan inträffa senare i livet än hos en typisk KCN-patient har klinisk konsensus dessutom inte definierat något åldersintervall för när ektasi typiskt sett inträffar och när progressionen kan avta. Kliniker bör därför avstå från att använda ålder som en absolut kontraindikation för CXL-kandidatur.

Vad är de allmänna postoperativa resultaten och förväntningarna på CXL?

Den inledande fasen av återhämtning efter standard CXL är ungefär som alla andra ingrepp som innefattar avlägsnande av hornhinnans epitel. Även om BCL erbjuder terapeutiskt skydd och ökad patientkomfort upplever de flesta patienter fortfarande ett visst okulärt obehag eller smärta tills epiteldefekten stängs, vilket vanligtvis sker inom tre till fem dagar.24

Efter epitelstängning försämras synskärpan i allmänhet eller fluktuerar kraftigt under den första månaden för att sedan sakta återgå till utgångsläget vid den tredje månaden. Patienterna kan uppleva en lätt synförbättring mellan månad tre och sex eller månad sex och tolv. Dessutom uppstår vanligtvis en stabiliseringstrend som den nya baslinjen mellan månaderna sex och 12.10-12

Efter standard CXL följer keratometri, pachymetri och övergående CXL-haze-mätningar också ett liknande tidsmönster, med ytterligare förhöjning, gallring och minskning av hornhinnans transparens under den första månaden. Dessa trender vänder vanligen under de följande två månaderna, varefter patienterna långsamt återgår till baslinjeegenskaperna. Ibland upplever dessa patienter till och med milda förbättringar innan de når en platå av stabilisering (figur 5).10-12

Det är viktigt att inte misstolka dessa trender omedelbart efter operationen som en försämring av KCN-sjukdomen eller ett misslyckande med CXL. Sammantaget finns det trots ett epi-off CXL-protokoll endast en kort period under den omedelbara postoperativa återhämtningen där patienterna kan känna sig visuellt komprometterade. Detta beror på att patienterna återanpassas i kontaktlinser eller kan återuppta kontaktlinsanvändning innan de når post-CXL-stabilisering.

Fig. 5. Ett exempel på topografisk utplaning som ses så tidigt som tre månader efter standardprotokollet för korneal tvärbindning (epi-off). Den vänstra kartan visar patientens preoperativa axiella topografi. Den mittersta kartan är den postoperativa topografin vid månad tre, och den högra kartan ger en differensberäkning som avslöjar den topografiska förbättringen vid månad tre. Klicka på bilden för att förstora den.

Kan CXL-patienter förvänta sig några refraktiva förändringar?

Studier har rapporterat varierande resultat för sfär, cylinder och sfärisk ekvivalent vid 12 månader efter CXL-behandling. Vissa visar statistiskt signifikanta refraktiva förändringar, medan andra inte registrerade några anmärkningsvärda skillnader.25-27 Forskare har rapporterat förbättringar av total aberration av högre ordning, sfärisk aberration och koma samt en genomsnittlig topografisk utjämning på 1,6 D.10,28 Ändå ger litteraturen inga konsekventa korrelationer mellan förändringar i dessa kliniska parametrar och CXL-behandling.

Följaktligen bör KCN-stabilisering förbli det primära målet för de för närvarande tillgängliga CXL-protokollen. Innan CXL rekommenderas bör patienterna informeras om att kontaktlinser eller glasögon fortfarande kommer att behövas efter CXL, och denna hanteringsmetod kan förbättra patienternas livskvalitet genom att minska den frustration som ofta är förknippad med frekventa optiska förändringar när KCN lämnas obehandlad.

Är CXL-dimma ett problem?

Transient CXL haze kan se ut på samma sätt som post-PRK corneal haze. Med erfarenhet kan kliniker dock skilja de två enheterna åt under spaltlampan. CXL haze skapar en dammliknande vävnadsförändring i de främre till mellersta stromala nivåerna, medan PRK haze manifesterar sig i ett retikulerat fibrotiskt proliferationsmönster som är lokaliserat till de subepiteliala till främre stromala lagren. Med tanke på de olika anatomiska utseendena och den självupplösande karaktären hos CXL haze är det osannolikt att det medför samma visuella konsekvenser som PRK haze.24

Omedelbart efter CXL-behandlingen kommer konfokalmikroskopi att avslöja keratocytapoptos och lacunärt ödem i det främre till mittstromala området. När områden med CXL-dimma och stromalt ödem börjar förbättras i slutet av den första månaden kommer kliniker att se zoner av optisk diskontinuitet – eller demarkationslinjer – med en optisk sektion under en spaltlampsundersökning (figur 6).24

Men även om bländningshinder är en möjlighet under de första sex till åtta veckorna, används övergående CXL-dimma och demarkationslinjens djup ofta som indikatorer för att återspegla behandlingens genomslagskraft och den resulterande stromala kollagenremodelleringen. När keratocyterna långsamt repopulerar börjar ljusets återspridning att upplösas och områdena med CXL-haze börjar blekna mellan tre och sex månader. Ofta är det inte längre möjligt att märka av oskärpan efter ett år efter CXL. Aktuella steroider avbryts ofta efter de första veckorna efter ingreppet, men de flesta fall av CXL-haze löser sig själva med tiden utan ytterligare terapeutiska ingrepp. Forskarna föreslår därför att aktuella steroider inte mildrar CXL-haze och att långvarig användning av dem inte är nödvändig efter standard-CXL. I en studie föreslogs dock att topiska steroider kan vara motiverade om ihållande haze eller stromal ärrbildning observeras efter ett år.24,29

Figur 6. Demarkationslinjerna visualiseras med optiskt snitt hos en patient som fick off-label behandling med CXL och Intacs hornhinneimplantat (AJL Ophthalmic).

Kan man utföra CXL utan att ta bort epitelet?

Standard epi-off CXL är minimalt invasiv och mycket effektiv för att stoppa KCN-progressionen. Dessutom är biverkningar ovanliga efter standard-CXL.10-13 Forskarna fortsätter dock att undersöka leveransmetoder för att öka komforten under och efter ingreppet, förkorta den visuella återhämtningstiden och minska riskerna för potentiell infektion.

Att hålla epitelet intakt minskar spridningshastigheten för riboflavin, UV-ljus och syre, som alla är viktiga för de fotokemiska reaktionerna under CXL. Forskare har kunnat kringgå epitelbarriärfunktionen genom att störa täta korsningar med kemiska förstärkare som bensalkoniumklorid (BAK) och etylendiamintetraättiksyra (EDTA). Dessa kornealförstärkare införlivas i riboflavinlösningen för att underlätta penetrering i hornhinnans stroma. Vissa studier har dock rapporterat ytligare demarkationslinjer och minskade hornhinnestimulerande effekter efter TE-CXL.30,31

Och även om flera studier har rapporterat högre regressionsfrekvens med TE-CXL, är dess frekvenser av biverkningar också lägre än de för standard epi-off CXL. Dessutom kan det grundare behandlingsdjupet för CXL vara fördelaktigt i ögon med tunnare hornhinnor vid baslinjen. Patienter med låg risk för progression och de som är oroliga för den visuella återhämtningstiden kan vara rimliga kandidater för TE-CXL.24,30,31

Intill dess att effekten av TE-CXL förbättras kommer vi att fortsätta att rekommendera standard epi-off CXL för KCN-patienter med hög sannolikhet för progression eller aggressiv klinisk progression.

12. När ska jag åter sätta in kontaktlinser efter CXL?

En studie med konfokal mikroskopi visade att epitelvävnadstjockleken gradvis återgår till det normala mellan tre och sex månader efter standard CXL.24 Många patienter behöver dock kontaktlinsrehabilitering för att fungera och kan inte vänta sex månader innan de återupptar kontaktlinsbärandet.

Vårt personliga tillvägagångssätt är att anta en strategi för linsanpassning som tillåter minimal eller ingen interaktion mellan den bakre linsytan och hornhinnans epitel, med tanke på risken för persisterande haze med försenad epitelläkning eller störd epitelremodellering. Olika linsdesigns kan bidra till att uppnå detta mål, bland annat sådana som har kapacitet att höja hornhinnan, t.ex. hybridlinser, sklerallinser, piggyback-linser och till och med specialanpassade mjuka linser. Utifrån klinisk erfarenhet har vi funnit att den idealiska tidpunkten för att överväga att återanpassa en lins är ungefär fyra till sex veckor efter standard CXL eller två veckor efter TE-CXL. Det är också klokt att betona för patienterna, särskilt efter standard-CXL, att frekventa refraktiva förändringar i deras kontaktlinser kan förväntas under de kommande sex till tolv månaderna.

Med framväxten av CXL har en ny era för KCN-hantering inletts, där kliniker inte längre behöver anta en passiv reaktiv hanteringsstrategi och erbjuda patienterna endast ett påtvingat val mellan kontaktlinser och hornhinnetransplantat. Med tidig CXL-intervention för lämpliga kandidater och kontinuerlig övervakning efter CXL kan kliniker hjälpa patienterna att bibehålla sin bästa visuella funktion och maximalt skjuta upp eventuella behov av keratoplastik. Dagens kliniska fokus bör sträcka sig längre än till att bara återanpassa kontaktlinser när KCN fortskrider. Med tidig upptäckt av KCN, tillgång till CXL och framsteg inom speciallinsdesign kan kliniker hjälpa sina KCN-patienter att leva livet fullt ut.

Dr Chang är chef för Cornea Specialty Lenses vid Wills Eye Hospital-Cornea Service och chef för kliniska tjänster vid TLC Vision. Han är medlem i rådgivande organ för International Keratoconus Academy, Gas Permeable Lens Institute och Optometric Cornea, Cataract and Refractive Society.

Dr Rapuano är chef för Cornea Service vid Wills Eye Hospital. Han har publicerat flera böcker, många bokkapitel och över 175 fackgranskade artiklar, bland annat har han varit medförfattare till The Wills Eye Manual.

1. Godefrooij DA, Gans R, Imhof SM, Wisse RP. Nationell minskning av antalet hornhinnetransplantationer för keratokonus efter införandet av cross-linking. Acta Ophthalmol. 2016;94(7):675-8.
2. Davidson AE, Hayes S, Hardcastle AJ, et al. Patogenesen för keratokonus. Eye (Lond). 2014;28(2):189-95.
3. Tuft SJ, Moodaley LC, Gregory WM, et al. Prognostic factors for the progression of keratoconus. Ophthalmology. 1994;101(3):439-47.
4. Gordon MO, Steger-May K, Szczotka-Flynn L, et al. Baseline factors predictive of incident penetrating keratoplasty in keratoconus. Am J Ophthalmol. 2006;142(6):923-30.
5. Kymes SM, Walline JJ, Zadnik K, Gordon MO. Livskvalitet vid keratokonus. Am J Ophthalmol. 2004;138(4):527-35.
6. Kymes SM, Walline JJ, Zadnik K, et al. Changes in the quality-of-life of the people with keratoconus. Am J Ophthalmol. 2008;145(4):611-7.
7. Godefrooij DA, de Wit GA, Uiterwaal CS, et al. Åldersspecifik incidens och prevalens av keratokonus: en landsomfattande registreringsstudie. Am J Ophthalmol. 2017;175:169-72.
8. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-inducerad kollagen crosslinking för behandling av keratokonus. Am J Ophthalmol 2003;135(5):620-7.
9. Schumacher S, Mrochen M, Wernli J, et al. Optimeringsmodell för UV-riboflavin korneal tvärbindning. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(2):762-9.
10. Chang CY, Hersh PS. Corneal collagen cross-linking: en genomgång av 1-årsresultat. Eye Contact Lens. 2014;40(6):345-52.
11. Hersh PS, Stulting RD, Muller D, et al. United States multicenter clinical trial of corneal collagen crosslinking for keratoconus treatment. Ophthalmology. 2017;124(9):1259-70.
12. Hersh PS, Stulting RD, Muller D, et al. Amerikansk multicenter klinisk prövning av corneal collagen crosslinking för behandling av corneal ektasi efter refraktiv kirurgi. Ophthalmology. 2017;124(10):1475-84.
13. Raiskup F, Theuring A, Pillunat LE, Spoerl E. Corneal collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet-a light in progressive keratoconus: ten-year results. J Cataract Refract Surg. 2015;41(1):41-6.
14. Spoerl E, Mrochen M, Sliney D, Trokel S, Seiler T. Safety of UVA-riboflavin cross-linking of the cornea. Cornea. 2007 May;26(4):385-9.
15. Schumacher S, Mrochen M, Wernli J, et al. Optimeringsmodell för UV-riboflavin korneal tvärbindning. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(2):762-9.
16. Bottós KM, Schor P, Dreyfuss JL, et al. Effekten av hornhinnans epitel på absorptionen av ultraviolett-a och riboflavin. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):348-51.
17. Richoz O, Hammer A, Tabibian D, et al. Den biomekaniska effekten av corneal collagen cross-Linking (CXL) med riboflavin och UV-A är syreberoende. Transl Vis Sci Technol. 2013;2(7):6.
18. Padmanabhan P, Rachapalle Reddi S, Rajagopal R, et al. Corneal collagen cross-linking for keratoconus in pediatric patients-long-term results. Cornea. 2017;36(2):138-43.
19. Naderan M, Jahanrad A. Topografiska, tomografiska och biomekaniska hornhinneförändringar under graviditet hos patienter med keratokonus: en kohortstudie. Acta Ophthalmol. 2017;95(4):e291-e296.
20. Sandvik GF, Thorsrud A, Råen M, et al. Minskar corneal collagen cross-linking behovet av keratoplastik hos patienter med keratokonus? Cornea. 2015;34(9):991-5.
21. Gomes JA, Tan D, Rapuano CJ, et al. Global konsensus om keratokonus och ektatiska sjukdomar. Cornea. 2015;34(4):359-69.
22. Nordström M, Schiller M, Fredriksson A, Behndig A. Refraktiva förbättringar och säkerhet med topografistyrd corneal crosslinking för keratokonus: 1-årsresultat. Br J Ophthalmol. 2017;101(7):920-5.
23. Yildiz EH, Diehl GF, Cohen EJ, et al. Demografi hos patienter äldre än 50 år med keratokonus. Eye Contact Lens. 2009;35(6):309-11.
24. Mazzotta C, Hafezi F, Kymionis G, et al. Konfokal mikroskopi in vivo efter korneal kollagenkorsbindning. Ocul Surf. 2015;13(4):298-314.
25. Cınar Y, Kürs¸at Cingü A, Turkcu FM, et al. Accelerated corneal collagen crosslinking for progressive keratoconus. Cutan Ocul Toxicol. 2014;33:168-71.
26. Kanellopoulos AJ. Långsiktiga resultat av en prospektiv randomiserad bilateral ögonjämförelsestudie av högre fluens, kortare varaktighet ultraviolett a-strålning och riboflavin kollagen crosslinking för progressiv keratokonus. Clin Ophthalmol. 2012;6:97-101.
27. Cummings AB, McQuaid R, Naughton S, et al. Optimizing corneal cross-linking in the treatment of keratoconus: a comparison of outcomes after standard- and high-intensity protocols. Cornea. 2016;35(6):814-22.
28. Vinciguerra P, Albè E, Trazza S, et al. Refraktiv, topografisk, tomografisk och aberrometrisk analys av keratokoniska ögon som genomgår corneal crosslinking. Ophthalmology. 2009;116(3):369-78.
29. Kim BZ, Jordan CA, McGhee CN, Patel DV. Natural history of corneal haze after corneal collagen crosslinking in keratoconus using Scheimpflug analysis. J Cataract Refract Surg. 2016;42(7):1053-9.
30. Wollensak G, Iomdina E. Biomekaniska och histologiska förändringar efter corneal crosslinking med och utan epiteldebridering. J Cataract Refract Surg. 2009;35(3):540-6.
31. Caporossi A, Mazzotta C, Paradiso AL, et al. Transepitelial corneal collagen crosslinking for progressive keratoconus: 24-month clinical results. J Cataract Refract Surg. 2013;39(8):1157-63.