Bernard Jeffrey McCullough föddes i Chicago, Illinois och uppfostrades av sin mamma, ”Big Mama”. Han kände knappt sin far och han hade två systrar, Bernita (Niecy Nash) och Stacy, samt en äldre bror, Carl (Glynn Turman), och en yngre bror, Darryl. I avsnittet ”Sweet Home Chicago, Part Two” upptäcker Bernie att hans far egentligen var hans ”farbror” Ellister (I samma avsnitt nämner han för sin brorsdotter att hans far dök upp på hans födelsedagsfest och bad om pengar. Eftersom hans ”farbror Ellister” var hans riktiga far skulle mannen han talade om vara hans styvfar). Han bestämde sig för att han ville bli komiker. När han levererade ett paket till en vänlig kund (som i själva verket var hans framtida svärfar Lloyd) träffade han sin framtida fru Wanda (Kellita Smith). Han hade en tuff start men vann så småningom hennes hjärta och de gifte sig senare 1996. När Bernies karriär tog fart flyttade de till Los Angeles. Under den tiden levde Bernie ett lyckligt liv med sin vackra fru under en femårsperiod. I pilotavsnittet måste han ta hand om sina systrars tre barn: Jordan (Jeremy Suarez), Bryana (Dee Dee Davis) och Vanessa (Camille Winbush). Till en början sätts hans tålamod dagligen på prov av Vanessas attityd och Jordans osäkerhet, men allteftersom serien fortskrider börjar han älska och stödja barnen som om de vore hans egna.
Han hotar ofta med att slå sina barn och säger saker som: ”Slå dig i huvudet tills det vita köttet syns!” och ”Ursäkta mig, Amerika… jag måste stunta en av de där barnens tillväxt”. Mac talade alltid till publiken och tilltalade dem som ”Amerika”. Showen är något av en parodi på en realityserie.
I seriens final får han en elektrisk stöt och när han återhämtar sig oroar han sig för vad som kommer att hända med hans ”änglar” om något skulle hända honom. Han bestämmer sig för att lära Jordan att vara mer maskulin (bland annat genom att lära honom att göra en ”Mac Sandwich”) och Bryana att vara försiktigare med de saker hon använder (vilket var orsaken till hans chock, eftersom hon lade en bakad potatis inlindad i aluminiumfolie i mikrovågsugnen och när han dåraktigt försökte skära av den fick han en elchock). Vanessa hittar äntligen ett college men vill inte att han ska vara inblandad. Med Vandas råd ändrar Vanessa sina känslor för sin farbror och de försonas. Bernie upptäcker att Jordan har utnyttjat hans vänlighet och i seriens sista scen tar Bernie tillbaka den iPod han köpt till honom.
I motsats till den riktiga Bernie Mac var Bernie McCullough (tv-karaktären) gift och hade inga barn, men i det verkliga livet var Bernie Mac gift och hade en dotter. Bernie Mac tog inte hand om sin systers tre barn efter att dottern flyttat hemifrån. ”I verkligheten är historien en blandning av två verkliga händelser: Mac tog kortvarigt hand om sin gangsterbängande brorsdotter Toya och hennes dotter Monique, medan en vän till honom var tvungen att uppfostra sin knarkande systers barn på lång sikt.” Mac diskuterade ett fiktivt vårdnadsarrangemang med sin systers barn i en stand up-rutin som så småningom presenterades i stand up-showen The Original Kings of Comedy och den tillhörande Spike Lee-filmen. Denna rutin innehöll den spirande idén till Bernie McCulloughs vårdnad om sina brorsbarn i The Bernie Mac show.
Från 2005 till 2009 var karaktären Bernie en av de officiella U’z Guys på Chicagos tv-station The U. The U’z Guys är en uppställning av alla manliga huvudpersoner från stationens tv-program. Bernie togs bort från lineupen när The Bernie Mac Show togs bort från stationens schema.