Akut leversvikt, Fulminant leversvikt, akut leversvikt

Akut leversvikt

Synonymer

Fulminant leversvikt, Akut leversvikt

Relaterade tillstånd

Akut leverskada

Överdosering av läkemedel

Levertransplantation

Beskrivning av problemet

Akut leverinsufficiens kännetecknas av akut insättande av akut leverskada, hepatocellulär dysfunktion, hepatisk encefalopati (oavsett grad) och koagulopati (INR>1.5), som alla inträffar inom 26 veckor, hos en patient med tidigare normal leverfunktion.

Oavsett orsak omfattar de typiska kliniska dragen ospecifika symtom som illamående, trötthet, illamående, kräkningar som utvecklas hos en tidigare frisk person, vilket sedan följs av gulsot, snabbt insättande av förändrat mentalt status och slutligen koma.

I allmänhet kan patienter med fulminant leversvikt försämras mycket snabbt; därför rekommenderas intagning på intensivvårdsavdelning vid diagnosen, helst på ett transplantationscentrum, särskilt när patienten har en avancerad grad av encefalopati.

Akuta omhändertaganden

Dödsorsaken hos patienter med fulminant leversvikt är hjärnödem och hjärnherniation.

Följande åtgärder bör göras eller övervägas:

• Allmänna åtgärder som att höja sänghuvudet till en 30 graders vinkel och hålla patientens nacke i ett neutralt läge

• Endotrakeal intubation vid encefalopati av grad III och IV

• Minimera stimulering, inklusive sug av luftvägar.

• Undervik hypovolemi och hypervolemi.

• Undervik hyperkapni och hypoxi.

• Håller det intrakraniella trycket <15mmHg om en ICP-monitor finns tillgänglig.

• Håller det cerebrala perfusionstrycket >50mmHg.

• Om ICP-monitorering inte är tillgänglig, använd då andra surrogatmått, t.ex. att upprätthålla SVJO2 mellan 55 % och 85 % eller A-V O2-differens mellan 4 och 6, eller seriell transkraniell doppler.

• Att adekvat användning av sedativa och analgetika

I fall av bevisad intrakraniell hypertension/cerebralt ödem ska följande göras eller övervägas:

• Mannitolbolusar 0.5-1g/Kg kroppsvikt så länge serumosmolariteten är <320mosm/L

• Induktion av måttlig hypotermi till 32-33 grader C

• Håller serumnatriumnivån på 145-155mEql/L med hjälp av intravenös hypertonisk saltlösning.

• Induce, med propofol eller pentobarbital titrerat för att undertrycka 5-10 cykler per sekund

• Kan överväga indometacin 25 mg intravenös bolus

• Plasmaferes

• Total hepatectomy som en brygga till transplantation

Diagnos

Diagnosen av akut leversvikt består av uppfyllande av kliniska egenskaper utöver stödjande laboratorie- och bilddiagnostik. Som nämnts ovan bör anamnesen innehålla akut insjuknande (<26 veckor) av leverskada i samband med koagulopati och encefalopati. Fråga också om anamnesen av paracetamolförgiftning, virushepatit, graviditet, läkemedelsreaktion, intag av toxiner som t.ex. svamp (
Amanita phalloides) eller växtbaserade produkter.

Understödjande diagnostiska laboratoriedata inkluderar INR>1.5, förhöjt bilirubin, AST och ALT av någon grad, acidos och hypoglykemi.

När akut leversvikt misstänks bör vanliga screeningtester utföras, och dessa kan omfatta följande.

• Hepatisk funktionspanel (bilirubin, AST, ALT, ALP, albumin)

• PT, INR, PTT

• CBC

• Elektrolyter, Cr

• Arteriella blodgaser/laktat

• Acetaminofennivå, toxikologisk undersökning

• Akut viral serologi inklusive EBV, CMV, HSV, hepatit A och B

• Autoimmun screening (ANA, ASMA, AMA)

• AFP

• Ceruloplasmin, alfa-1-antitrypsin

Leverbiopsi, även om den är kontroversiell, kan i vissa fall vara till hjälp för att fastställa graden av levernekros och klarlägga orsaken. Mer än 70 % nekros i leverbiopsiprovet är förknippat med nästan 90 % mortalitet utan levertransplantation. Om leverbiopsi utförs är transjugulär väg att föredra på grund av koagulopati.

I encefalopatiska patienter kan CT head göras för att utesluta andra orsaker till intrakraniell patologi. Det är inte ett känsligt test för cerebralt ödem men det är ett specifikt test. (Figur 1)

Figur 1.

Ultraljud av buken med doppler kan vara ett hjälpmedel för att diagnostisera vaskulär trombos, t.ex. levervenetrombos (Budd-Chiari syndrom).

Röntgen av bröstkorgen och EKG bör kontrolleras som baslinje.

CT-skanning av buk och bäcken kan underlätta diagnosen av infiltrativa sjukdomar som involverar levern, t.ex. lymfom, metastaserad tumör och levernekros.

MRI av hjärnan med diffusion är till hjälp vid bedömningen av graden av hjärnödem; patienterna är dock vanligtvis inte stabila för att gå på testning.

Andra möjliga diagnoser

Det är viktigt att skilja akut leverinsufficiens (FHF) från liknande tillstånd som akut allvarlig hepatit, där det i så fall inte finns någon encefalopati. Även akut-on-chronisk leversjukdom kan uppträda på liknande sätt, men den förekommer hos patienter med redan befintlig leversjukdom.

Specifik behandling

Optimal hantering av akut leversvikt bör ske på intensivvårdsavdelningen, företrädesvis på ett transplantationscentrum. Eftersom levern kan regenerera kan behandlingen begränsas till allmänna stödåtgärder. Levertransplantation kan dock krävas för patienter som snabbt försämras.

Det är viktigt att behandla specifika tillstånd som lett till akut leversvikt.

• Alla patienter med akut leversvikt bör börja med N-acetylcystein (NAC), oavsett om det är relaterat till paracetamol eller inte. NAC är en specifik antidot för paracetamol, och om den ges inom de första 8-10 timmarna efter akut överdosering fyller den på glutationdepåerna och förhindrar utveckling av hepatotoxicitet. Varaktigheten av NAC är inte väl fastställd. Vissa föreslår att man använder detta tills INR normaliseras. Långvarig användning av NAC har dock visat sig försämra leverregenerationen i djurstudier.

• Vid akut leversvikt sekundärt till herpes simplex-virus ska intravenöst aciklovir eller ganciklovir användas. Vanligtvis påbörjas detta tills HSV-serologin blir negativ.

• Vid svampförgiftning har fördelar rapporterats med användning av penicillin G eller silibinin, särskilt när det används tidigt efter svampintag.

• Vid akut leversvikt till följd av Wilsons sjukdom är plasmautbyte med färsk fryst plasma ett effektivt sätt att avlägsna koppar. Dessa patienter kräver dock så småningom levertransplantation. Chelaterande medel som penicillamin, hemofiltration eller albumindialys kan också användas.

• Vid akut leversvikt till följd av autoimmun hepatit kan metylprednison eller ett immunosuppressivt medel övervägas, även om dess roll inte är väl etablerad.

• Delivery är den bästa behandlingen för patienter med akut fettlever under graviditet eller HELLP-syndrom.

• Urgent kemoterapi är indicerat vid akut leversvikt orsakat av infiltration av lymfom.

Hantering av hjärnödem nämndes tidigare i avsnittet om akutbehandling.

Det är viktigt att aggressivt behandla encefalopati, med inriktning på förhöjda ammoniaknivåer, eftersom det har funnits ett gott samband mellan en förhöjd ammoniaknivå på >150 och utveckling av hjärnödem.

• Laktulosa genom oral väg eller lavemang används vanligen som förstahandsbehandling trots att det inte har någon effekt på överlevnaden.

• Antibiotika som metronidazol, neomycin eller rifaximin används och är riktade mot den ammoniakproducerande tarmfloran.

• Probiotika, acarbose, ornatinaspartat och natriumbensoat kan övervägas vid behandling av hepatisk encefalopati.

• Slutligt bör enteral nutrition utan proteinrestriktion påbörjas.

• Flumazenil har använts för att ge kortvarig förbättring av encefalopati.

Hantering av koagulopati med färsk fryst plasma eller K-vitamin eller Novo VII är inte indicerat om inte ett invasivt ingrepp, t.ex. placering av ICP-monitor, planeras.

INR är en bra indikator för hepatocytens funktion, och förbättring av INR utan extern korrigering indikerar vanligen leverregeneration och spontan återhämtning.

Patienter med akut leversvikt har vanligen andra organsystem påverkade, till exempel:

1. Andningsorgan: Patienter med akut leversvikt kan successivt utveckla akut lungskada och ARDS. Mekanismen omfattar direkt lunginsats via aspiration hos encefalopatiska patienter eller relaterad till det allvarliga inflammatoriska responssyndromet som kan orsaka sekundär lungskada. Lungskyddande strategier med låg tidalvolym och hög PEEP kan inte rekommenderas på grund av den associerade hyperkapnian som kommer att ha en negativ effekt på ICP. Hos dessa patienter är det viktigt att undvika hyperkapni, och åtgärder som ECMO kan övervägas. Interventioner som liggande ventilation har dock använts med framgång på vår institution så länge huvudet hålls i mittlinjen och ett omvänt Trendelenberg i 30 grader används.

2. Kardiovaskulärt system: Patienter med akut leversvikt beter sig vanligtvis som septisk chockpatienter med kraftig vasodilatation, hög hjärtminutvolym och lågt systemiskt kärlmotstånd. Vasodilatationen tros bero på inflammatoriska mediatorer och cytokiner.

3. Njursystemet: Akut njursvikt kan komplicera förloppet hos upp till 50-70 % av patienter med akut leversvikt.

Etiologin för njursvikt är multifaktoriell och omfattar ATN, hepatorenalt syndrom och direkt toxisk effekt av etiologiska ämnen som är ansvariga för leversvikt. Tidigt införande av njurersättningsbehandling, företrädesvis via CVVH, rekommenderas. CVVH ger en jämnare hemodynamisk och vätskehantering och dess användning kan undvika snabba vätskeförflyttningar och abrupta förändringar i ICP som kan vara förknippade med intermittent dialys.

4. Endokrina systemet: Glykemisk kontroll är avgörande är patienter med avancerad encefalopati. Målet är att upprätthålla euglykemi, och nutrition bör påbörjas så snart som möjligt.

5. Sepsis: Patienter med akut leversvikt har nedsatt värdresistens och löper högre risk för bakterie- och svampinfektioner. Detta beror sannolikt på nedsatt hepatisk retikuloendotelisk funktion och opsonisk aktivitet, defekt polymorfonukleär leukocytfunktion samt nedsatt cellmedierad och humoral immunitet. Vi ger i allmänhet patienterna bredspektrumantibiotika och svampdödande läkemedel under den akuta sjukdomstiden.

Läkemedel och doser

NAC 150mg/Kg över 15 minuter, följt av 50mg/Kg givet över 4 timmar, följt av 100mg/Kg över 16 timmar

Penicillin G 250mg/Kg/dag

Silibinin 20-50mg/Kg/timme för totalt 1400mg per dag i 3-4 dagar

Acyclovir 5-10mg/Kg var 8:e timme intravenöst

Ganciclovir 5mg/Kg två gånger om dagen intravenöst

Lactulos 30gm var 2:e timme enteralt eller 300gm var 4-6 timmar rektalt

Metronidazol 500mg per dag oralt

Neomyicin 4-12gm per dag oralt

Rifaximin 1100mg per dag oralt

Användningen av artificiell och bioartificiell stödanordning för levern har visat sig förbättra biokemiska och fysiologiska index för levern utan att det har medfört en förbättring av den transplantatfria eller totala överlevnaden. MARS och Prometheus är exempel på artificiella system som används.

Bioartificiella system kan använda antingen svinhepatocyter eller humana blastomaceller, och de utvärderas för närvarande för att fastställa deras roll vid akut leversvikt.

Sjukdomsövervakning, uppföljning och disposition

Det är viktigt att övervaka patienter på specialiserade intensivvårdsavdelningar. Frekvent övervakning av arteriella blodgaser, arteriell laktat, INR, LFT, elektrolyter och osmolaritet är till hjälp för att vägleda terapin.

Patienter med avancerad encefalopati (grad III eller IV) kräver vanligen intubation och övervakning av det intrakraniella trycket, oavsett om det sker direkt via ICP-monitorer eller övervakning med hjälp av surrogatmetoder för mätning av cerebralt blodflöde.

Det har funnits en omfattande debatt om ICP-monitorplacering och i så fall vilken typ (intraparenchymal kontra epidural). Det faktum att ICP-monitorering aldrig har visat sig förbättra utfallet hos patienter med FHF har gjort neurokirurgerna tveksamma till att placera dem i denna högriskpatientpopulation som har betydande koagulopati.

Det är vår praxis att placera en lungartärkateter för att övervaka hjärtminutvolym/slagvolym och lungartärtryck.

Nyligen har man använt mindre invasiva monitorer som mäter pulstrycksvariationen för volymrespons. Apparater för hemodynamisk övervakning kommer att hjälpa oss att välja medel för att öka medelartärtrycket. Om t.ex. hjärtminutvolymen är låg hos en patient med hypotension kommer valet av medel att vara en B1-agonist i stället för ett rent alfa-medel.

Också placerar vi ofta en halsvenskateter för att erhålla SVJO2 som kommer att hjälpa till att utvärdera det cerebrala blodflödet och indikera tillståndet av hyperemi eller ischemi. Denna metod förutsätter att den cerebrala syreomsättningen förblir konstant.

Transkraniell doppler (TCD) används som ett surrogatmått för det intrakraniella trycket, under förutsättning att diametern på den mellersta cerebrala artären är konstant.

Patofysiologi

Levern är ansvarig för många vitala funktioner. En abrupt kränkning av levern leder till en försämring av leverfunktionen, och detta manifesteras genom encefalopati, koagulopati, hypoglykemi, acidos, hjärnödem och så småningom multipel organsvikt.

En mängd olika substanser, inklusive ammoniak, glutamin, fria fettsyror, gallsyror och bensodiazepinliknande substanser, kan leda till hepatisk encefalopati, genom följande mekanismer:

– Direkt cellulär effekt

– Metabolisk störning

– Omvandling till falska neurotransmittorer

Döden inträffar på grund av hjärnödem, vilket tros bero på ammoniak, som orsakar både cytotoxiskt och vasogent cerebralt ödem på grund av cerebral energisvikt, överdriven intracellulär ackumulering av osmolyten glutamin och förändring av det integrerade membranproteinet aquaporin-4. En hög nivå av ammoniak är förknippad med en ökad risk för hjärnödem och hjärnbråck hos patienter med akut leversvikt.

Varje olika etiologi för akut leversvikt har sin egen mekanism som leder till akut leverskada:

1) Acetaminofen-toxicitet

Det är den främsta orsaken till akut leversvikt i USA och står för nästan 50% av fallen. Hepatotoxicitet utvecklas vanligen 1-2 dagar efter överdosering och ALT och INR når vanligen sin topp omkring dag 3. Fortsatt ökning av ALT efter dag 3 är förknippad med en dödlighet på 90 %. Paracetamol genomgår fas 1-metabolism av hepatiska cytokrom P450 (2E1) (CYP2E1)-enzymer till den toxiska intermediärföreningen NAPQI, som snabbt avgiftas av hepatisk glutation. I en överdoseringssituation ackumuleras okonjugerad NAPQI och orsakar hepatocellulär nekros.

Genetisk variabilitet inom populationen som påverkar uttrycket av cytokinerna tumörnekrosfaktor alfa har också involverats för att bestämma svårighetsgraden av läkemedelsreaktioner relaterade till paracetamol.

2) Idiosynkratisk läkemedelsreaktion

Läkemedelsinducerad leverskada är en betydande dödsorsak vid akut leversvikt i västländerna. Hepatocellulär skada är vanlig hos yngre patienter, medan en kolestatisk bild är vanligare hos äldre. De flesta läkemedelsreaktioner beror på enskilda medel. Kvinnor dominerar i allmänhet bland patienter med idiosynkratiska läkemedelsskador, förutom patienter med extrem ålder, onormal njurfunktion, fetma, befintlig leversjukdom och samtidig användning av andra hepatotoxiska läkemedel. De flesta reaktioner inträffar inom 4-6 veckor efter behandlingsstart och är immunologiskt medierade antingen av själva läkemedlet eller dess metaboliter. Det finns flera mekanismer, bland annat störning av den intracellulära kalciumhomeostasen, skada på kanalikulära transportpumpar, T-cellsmedierad immunologisk skada och hämning av mitokondriell beta-oxidation. Vanliga läkemedel som är inblandade är isoniazid, pyrazinamid, antibiotika (amoxicillin-klavulat, tetrakylin och makrolid), antikonvulsiva, antidepressiva, NSAID-preparat och halotan. Slutligen är även växtbaserade läkemedel och vissa kosttillskott inblandade.

3) Viral hepatit

Detta förblir den vanligaste identifierbara orsaken till akut leversvikt i världen, med betydande geografiska variationer. Hepatit B-virus är vanligt i Fjärran Östern och hepatit E-virus är vanligt på den indiska subkontinenten. I USA beror ~12 % av de fall som hänvisas till levertransplantation på hepatit A och B, även om endast 0,2-0,4 % av patienterna med hepatit A har akut leversvikt, och 1-4 % har hepatit B.

Hepatit A-infektion hos patienter med befintlig leversjukdom kan leda till akut leversvikt; därför är det viktigt att erbjuda hepatit A-vaccinationer till denna patientgrupp.

Hepatit B-infektion kan bero på akut primär HBV-infektion, reaktivering av hepatit B vid kronisk hepatit B eller superinfektion med hepatit D-virus. Akut hepatit B-infektion diagnostiseras genom positiva IgM-antikroppar mot HBcAg.

Koinfektion med HBV och HDV eller superinfektion med HDV hos patienter med kronisk hepatit B kan också orsaka akut leversvikt. Incidensen av koinfektion är högre vid intravenöst narkotikamissbruk.

Infektion med HEV förekommer hos resenärer till endemiska områden. Gravida kvinnor som infekterats med HEV löper större risk att utveckla akut leversvikt.

Andra virus som är inblandade i akut leversvikt är cytomegalovirus (CMV), humant herpesvirus-6 (HHV-6), Epstein-Barr-virus (EBV), herpes simplex-virus (HSV), varicella-zoster-virus (VZV), parvovirus B19 hos barn, adenovirus, paramyxovirus osv.

4) Övrigt

Andra mindre vanliga orsaker är akut leverischemi, Budd-Chiari-syndrom, veno-okclusiv sjukdom eller malignitet i samband med dåligt leverblodflöde. Sällan uppvisar Wilsons sjukdom akut leversvikt, hos patienter utan tidigare historia av kronisk leversjukdom. Akut fettlever under graviditet uppträder under tredje trimestern, och den bästa behandlingen är förlossning av fostret.

Epidemiologi

I Nordamerika och Europa är acetaminofen-toxicitet den främsta orsaken till akut leversvikt, följt av idiosynkratiska läkemedelsreaktioner, särskilt på grund av INH, pyrazinamid, valproinsyra och antibiotika. Andra orsaker till akut leversvikt är akut hepatit B-virusinfektion (7 %), andra virusinfektioner (3 %), autoimmun hepatit (5 %), ischemisk hepatit (4 %) och olika andra orsaker som Wilsons sjukdom eller graviditetsrelaterade leveravvikelser (5 %). Upp till 15 % av fallen av akut leversvikt förblir av obestämd etiologi.

I utvecklingsländerna, inklusive den indiska subkontinenten, förblir virushepatit den vanligaste orsaken till akut leversvikt.

Både prognos och hantering bestäms delvis av den underliggande etiologin till akut leversvikt.

Prognos

Patienter med akut leversvikt kan utveckla flera komplikationer, t.ex. cerebralt ödem, njurinsufficiens, hypoglykemi och multipel organsvikt. Den enda behandling som bevisligen förbättrar resultatet är levertransplantation. Det är uppenbart att beslutet att utföra levertransplantation beror på sannolikheten för spontan hepatisk återhämtning, vilket kan vara svårt att förutsäga.

Det finns flera prognostiska kriterier som vi för närvarande använder för att vägleda vårt beslut att transplantera eller inte.

Överlevnad hos patienter med akut leversvikt beror på etiologi, ålder, grad av levernekros, typ av komplikationer och sjukdomstid, men viktigast av allt på graden av encefalopati; de med grad IV-encefalopati har en <20 % chans till spontan återhämtning.

Det finns olika prognostiska poängsättningssystem. Inget av dem är dock perfekt.

King’s College-kriterierna är de mest använda. Detta system ger en rimlig förutsägelse av sannolikheten för död och behovet av levertransplantation.

Det behandlar leversvikt på grund av acetaminofen- och icke-acetaminofen-toxicitet.

Acetaminofen-toxicitet:

• Arteriellt pH <7,3 oavsett grad av encefalopati eller

• PT >100 sek (INR >6,5)

• Serumkreatinin >3.4mg/dL

• Patienter med encefalopati av grad III eller IV

Toxicitet utan acetaminofen:

• PT >100 sek (INR >6.5) (oavsett grad av encefalopati) eller tre av följande variabler:

  Ålder <10 eller >40 år

  Non-A, non-B hepatit, halothanhepatit, idiosynkratiska läkemedelsreaktioner

  Jaundice >7 dagar före encefalopatidebut

  Serumbilirubin 17.4mg/dL

  PT >50 sek

APACHE II har visat sig vara lika tillförlitlig när det gäller att förutsäga mortalitet vid acetaminofeninducerad leversvikt.

En leverbiopsi med 70 % levernekros är en diskriminerande faktor för 90 % mortalitet.

Andra markörer är bland annat fosfat >1.2 mmol/L dag 2 eller 3, blodlaktat >3 mmol/L efter adekvat återupplivning eller Model for End-stage Liver Disease (MELD) score >32.

Särskilda överväganden för sjuksköterskor och närstående vårdpersonal.

N/A

Vad finns det för bevis?

Cho, SM, Murugan, R, Al-Khafaji, A, Fink, MP, Abraham, E, Vincent, JL, Kochanek, P. ”Fulminant hepatic failure”. Textbook of Critical Care. 2011. Senaste uppdaterade omfattande översikt om FHF.

Polson, J, Lee, WM. ”AASLD position paper: the management of acute liver failure”. Hepatology. vol. 41. 2005. En omfattande översikt med många referenser om hantering av akut leversvikt.

Tunon, MJ, Alvarez, M, Culebras, JM, Gonzalez-Gallego, J. ”An overview of animal models for investigating the pathogenesis and therapeutic strategies in acute hepatic failure”. World J Gastroenterol. vol. 15. 2009. 3086-98. En omfattande genomgång av de behandlingsstrategier som för närvarande finns tillgängliga i djurmodeller för akut leversvikt.

O’ Grady, JG, Alexander, GJ, Hayllar, KM, Williams, R. ”Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure”. Gastroenterology. vol. 97. 1989. pp. 439-45. Klassisk artikel som fastställde de mest använda Kings College Criteria-kriterierna för att förutsäga levertransplantationsfri dödlighet i en stor kohort av patienter med antingen acetaminofen- eller icke-acetaminofeninducerad FHF.

Heard, KJ. ”Acetylcystein vid förgiftning med paracetamol”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. Genomgång av acetaminofen i behandlingen av akut leversvikt.

Bjerring, PN, Eefsen, M, Hansen, BA, Larsen, FS. ”Hjärnan vid akut leversvikt. En snårig väg från hyperammonemi till hjärnödem”. Metab Brain Dis. vol. 24. 2009. pp. 5-14. Bra genomgång av patogenesen för hjärnödem vid ALF.

Dmello, D, Cruz-Flores, S, Matuschak, GM. ”Moderat hypotermi med övervakning av det intrakraniella trycket som ett terapeutiskt paradigm för behandling av akut leversvikt: en systematisk översikt”. Intensive Care Med. vol. 36. 2010. 210-3. En omfattande genomgång av hypotermiens roll vid behandling av akut leversvikt-inducerat cerebralt ödem.