En 22-årig kvinna fördes till akutmottagningen av en vän efter att ha fått i sig ett fyrtiotal tabletter med 325 mg acetaminofen i ett försök till självmord fyra timmar tidigare. Hon förnekade att hon tog några andra droger eller alkohol och hade inga kända hälsoproblem. Hon klagar nu över epigastrisk smärta och illamående, men har inte kräkts och har inga andra symtom. Vid en undersökning är hon lätt diaphoretisk och blek. Hennes vitala tecken är ett blodtryck på 110/60, HR 100, RR 16/min och temperatur 37 C. Resten av hennes undersökning är oansenlig.
1) Är detta en potentiellt toxisk dos av paracetamol?
2) Vad skulle din initiala behandling vara?
3) Vad skulle du göra om hon fått i sig samma mängd under en sextimmarsperiod?
4) Vad skulle hanteringen vara om hon presenterade sig 24 timmar efter intag?
Kan Rumack-normogrammet användas om hon intog ”Extended Relief” (”sustained release”) Tylenol
Acetaminofen
Acetaminofen absorberas snabbt från mag-tarmkanalen med maximala plasmanivåer som vanligtvis uppträder vid 2 timmar och nästan alltid vid 4 timmar. När acetaminofen absorberats metaboliseras acetaminofen av levern genom glukoronidering (60 %), sulfatering (30 %) och en liten mängd (4 – 7 %) utsöndras oförändrad i urinen. Varken själva paracetaminofen eller dessa metaboliter är giftiga. Vanligtvis metaboliseras dock cirka 4 % av den intagna dosen av hepatisk P450-oxidas med blandad funktion till en anaktiv toxisk intermediär metabolit (NAPQI) som normalt avgiftas genom konjugering med glutation. I överdoseringssituationer utarmas detta glutation snabbt, och fritt okonjugerat NAPQI binds kovalent till olika makromolekyler i hepatocellen, vilket ger upphov till en centrilobulär levernekros, som kan utvecklas till fulminant leversvikt.
Tecknen och symtomen på paracetamolförgiftning kan delas in i fyra kliniska faser.
– Fas 1 inträffar mellan 0 och 24 timmar och manifesteras av illamående, anorexi, kräkningar och diaphores. Paracetamol är dock ett av de få läkemedel där patienten kan verka normal utan tecken och symtom under de första 24 timmarna, trots intag av en toxisk dos. Därför bör alla patienter som presenterar sig med en potentiell överdos av något slag få en nivå av acetaminofen uppmätt för att utesluta co-toxicitet med acetaminofen.
Steg 2 inträffar mellan 24 och 72 timmar och kännetecknas av smärta i övre högra kvadranten, förhöjda transaminaser och PT. Det kan också förekomma försämring av njurfunktionen.
Fas 3 inträffar mellan 72 och 96 timmar och kännetecknas av följderna av centrilobulär hepatocellulär nekros inklusive hepatisk encefalopati, blödningsdiates, hypoglykemi och eventuell död.
Fas 4 börjar vid 4 dagar till 2 veckor under vilken fullständig upplösning av hepatisk dysfunktion inträffar om skadorna i fas 3 inte är irreversibla. Sammanfattningsvis är acetaminofen-toxicitet viktigt eftersom tidiga symtom kan vara subtila och uppkomsten av hepatotoxicitet, som är den viktigaste manifestationen, fördröjs med flera dagar efter intag. Om toxicitet inte upptäcks och behandlas tidigt leder det till betydande sjuklighet och dödlighet.
Den första nivån av paracetamol bör tas 4 timmar efter intag, eftersom nivåer som gjorts tidigare inte kan tolkas eftersom absorption och distribution av läkemedlet kanske inte är fullständig. Om patienten visar sig mer än 24 timmar efter intag kan nivån vara noll trots toxicitet och därför bör leverfunktionstester tas. Om det beslutas att patienten skall läggas in och behandlas skall CBC, PT, PTT, BUN, kreatinin, elektrolyter, bilirubin och transaminaser tas och upprepas var 24:e timme tills patienten skrivs ut.
För att tolka serumnivån av paracetaminofen måste tidpunkten för intag fastställas så exakt som möjligt och nivån plottas in på Rumack-Matthewnormogrammet. I tveksamma fall ska man välja den tidigast möjliga tidpunkten för intag (det värsta scenariot). Normogrammet är baserat på ett enda intag i tid, så om patienten tog tabletterna under många timmar (flera intag i tid) väljer man den tidpunkt då de första tabletterna intogs, vilket återigen är det konservativa värsta scenariot.
Behandlingen av överdosering av paracetamol är relativt okomplicerad. Som alltid är den första prioriteringen bedömning och stabilisering av luftvägar, andning och cirkulation med tanke på att majoriteten av överdoser hos vuxna är blandade överdoser. Avvikelser i vitala tecken eller mentalt tillstånd tyder vanligtvis på förekomst av ett annat gift eller sjukdomstillstånd utöver acetaminofenintaget. Eftersom paracetamol så snabbt absorberas från mag- och tarmkanalen är det troligen fördelaktigt att tömma magsäcken endast under de två första timmarna och att använda aktivt kol under de fyra första timmarna efter intag. Vid behandling av ett blandat intag kan dock dessa åtgärder vara lämpliga för koingestanten även om de inte förväntas vara till nytta för paracetamol.
N-acetylcystein (NAC eller Mucomyst) är den specifika antidoten mot paracetamolentoxicitet. NAC som ges före 8 timmar efter intag eliminerar mortaliteten och reducerar morbiditeten till några få procent (8-timmars fönstret). Effekten avtar efter 8 timmar och minskar ytterligare efter 16 timmar efter intag. Om man inte upptäcker och behandlar förgiftning av paracetamol inom 16 timmar leder det till obetydlig morbiditet och mortalitet. NAC kan hållas inne i avvaktan på en läkemedelsnivå om resultaten kommer att vara tillgängliga inom denna 8-timmarsperiod. Det bör ges onspec om intaget skedde mellan 8 och 16 timmar och sedan fortsätta om nivån är inom det toxiska området.
Indikationerna för NAC vid akut överdosering är:
– Toxisk nivå av paracetamol på normogrammet
– Ingestion > 140 mg/kg utan att någon nivå finns tillgänglig inom 8 timmar
– Förhöjda LFT-värden med anamnes på intag av paracetamol
– Levernedsättning orsakad av paracetamol
Vid tveksamhet på grund av flera intag över tid eller en osäker initialtidpunkt för intag, ge NAC i 24 timmar och kontrollera sedan leverfunktionstesterna.NAC kan säkert avbrytas om de är normala eftersom alla patienter medabnormala LFT-test får dem 24 timmar efter intag.
Protokollet för 24 timmars NAC iv är:
150 mg/kg bolus under 15 minuter
50 mg/kg under 4 timmar
100 mg/kg under 16 timmar.
NAC bör också sättas in även efter 24 timmar om det finns toxiska nivåer av paracetamol eller tecken på uppenbar hepatotoxicitet. Förutom de traditionella verkningsmekanismerna som glutationssubstitut, som binder NAPQI, kan NAC också ha en antioxidantverkan och en effekt på den hepatiska mikrocirkulationen för att förbättra den hepatocellulära syresättningen. Det finns nu bevis för att sen (> 24 timmar) administrering av NAC minskar dödligheten och sjukligheten vid acetaminofeninducerad fulminant leversvikt och att NAC bör fortsätta tills återhämtning sker. Man får inte glömma att levertransplantation är ett genomförbart alternativ i allvarliga fall.
Acetaminofen
Svaga prognostiska tecken ( tidiga indikatorer )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normal
– grad III/IV encefalopati
– tid till APAP ( 8< 16 < 24 H )
– hög bili är omvänt korrelerad ( måste leva längre för att få upp nivån )
– kroniska alkoholister har generellt låga glutationlager, upphöjt P450, dåliga näringsdepåer, men inga säkra bevis för att alkoholister har en ökad risk, använd samma normogram för alla
– leverenzymer ökar vanligtvis inte på 24 timmar vid APAP-hepatit, toppar efter 3-4 dagar och sjunker sedan snabbt om levern regenereras, sjunker långsamt vid utbränd lever
PT och bili släpar efter men fortsätter att stiga skyhögt
Patofysiologi
– APAP – glukoronidering ( 60 % )
sulfatering ( 30 % ) – – huvudväg hos barn
förändrad i urin ( 6 % )
alla ovanstående är icke-toxiska
P450 – NAPQI + glutathion – urin ( mer hos alkoholister, fenobarb, DPH )
– NAPQI – elektrofil, oxidant som produceras av P450
binder sig till hepatocyter vilket leder till celllys med frisättning av transaminaser
centrolobulär nekros (högsta metaboliska aktivitet och störst avstånd från periportal blodtillförsel
detoxifieras genom konjugering med glutation och utsöndras i urinen som cystein- och
merkaptursyrakonjugat
Kliniska faser
1) 0 – – 24 timmar
n,v,anorexi, blekhet, illamående, diaphores om stora mängder
kan verka normal
2) 24 – 72 timmar
blir bättre ( symptomologi mindre uttalad )
RUQ smärta, Förhöjning av LFT och PT
försämring av njurfn, men lågt BUN på grund av minskad hepatisk ureabildning
3) 72 – 96 timmar
centrilobulär hepatocellulär nekros
hepatisk encefalopati, blödningsdiates, hypoglykemi
koagulationsdefekter, gulsot, njursvikt, myokardiell patologi
ARF, möjlig död
4) 4 dagar – 2 veckor
komplett upplösning av hepatisk dysfn
Diagnos
– nivå vid 4 timmar upprepa sedan Q4H
– CBC, SMAC, LFT, bili, glukos, PT, PTT, INR
– om toxisk, upprepa q 24 h
Normogram
– baserat på ett enstaka intag i tid
– absorberas snabbt ( 30 – 120 minuter )
– topp vanligtvis vid 2 timmar, nästan alltid vid 4 timmar
– linjen har inget att göra med APAP-metabolismen, endast med prognostiska implikationer
– har redan 25 % felmarginal inbyggd
– hör inte hemma på normogrammet
flera intag under en tid
okänd tidsperiod
1) sen med avvikande LFT och APAP-nivå 0 = Rx
2) tar mer än 150 mg/kg ( 12.5 gm ) under 24 timmar
3) antar att allt tas vid pt A för att anta värsta fall senario
4) toxisk dos är 7.5 gm ( 140 mg/kg hos vuxna )
– vid tveksamhet om flera intag ger 24 timmars NAC, kontrollera sedan LFT,d/c om normal
– alla pt med onormal LFT får dem inom 24 timmar
Indikationer för NAC
Akut
– toxisk nivå
– intag > 140 mg/kg utan tillgänglig nivå inom 8 timmar
– Förhöjda LFT-värden med Hx av APAP-intag
– APAP-inducerad leverskada
Chronisk
– Hx av mer än rekommenderad daglig dos i flera dagar och
förhöjd LFT
motståndskraftiga kräkningar
serumnivå som inte stämmer överens med terapeutisk dos
– Prescott föreslog 1971 att patienter med levernekros nästan alltid hade en T1/2 större än 4 timmar, men det är inte känt hur NAC förändrar farmakokinetiken (!st order ) ; administrering av NAC i osäkra fall har företräde
– när tiden inte är känd, behandla om PT, LFT är upp med en positiv nivå
Behandling
– ABC – abnormiteter tyder på att det är bäst medestanter
– gastric emptying – troligen av liten nytta efter 2 timmar (om det inte är en medestant)
– charcoal- hämmar absorptionen om det ges inom 4 timmar
– NAC före 8 timmar eliminerar mortalitet och ger morbiditet till några få % (8 timmars fönster)
Ge på specifikation om intag mellan 8 och 20 timmar. 16 timmar
så snart som möjligt för varje patient
toxiskt intervall på normogram
mer aggressivt med alkoholister
– fortsätt att ge tills det blir bättre vid allvarlig intox ( ingen godtycklig tidsram )
– godartat läkemedel, ingen tid är för sent
NAC
1) fungerar som glutationersättning
2) ökar syntesen av glutation, regenererar glutation
3) förbättrar ämnesomsättningen genom sulfateringsvägen (sulfateringen är svavelberoende och kan fungera som svavelgivare)
4) antioxidant
har sulfhydrylgrupper och binder direkt
ökat leverblodflöde och O2-extraktion
kan störa WBC-migrationen i levern
– 20-timmarsprotokoll :
150 mg/kg bolus under 15 minuter
50 mg/kg under 4 timmar
100 mg/kg under 16 timmar
– 48 timmars protokoll
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 timmar
Referenser: Acetaminofen
1) Keays R, Harrison P, et al: Intravenös acetylcystein vid paracetamolinducerad fulminant leversvikt: En prospektiv kontrollerad studie. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996
.