Figura 1: Reacție anafilactică (ADOBE STOCK HTTP://STOCK.ADOBE.COM)
Utilizarea în creștere rapidă a anticorpilor monoclonali (MAbs) în tratamentul bolilor neoplazice, autoimune și inflamatorii a dus la o creștere dramatică a reacțiilor de hipersensibilitate la nivel mondial, complicând utilizarea MAbs ca terapii de primă linie și limitând supraviețuirea și calitatea vieții pacienților (1). Originile anafilaxiei nu sunt bine înțelese, deși mecanismul acesteia este destul de simplu (figura 1). De obicei, este atribuită unei sau unor proprietăți intrinseci nedefinite ale unui bioterapeutic – în ciuda faptului că formulările bioterapeutice sunt în mod necesar complexe și includ o multitudine de excipienți funcționali. Aceștia ajută produsele medicamentoase să facă față provocărilor stringente legate de termenul de valabilitate, stabilizare, solubilitate, reconstituire în urma liofilizării și tendința proteinelor de a se agrega – în special la concentrațiile ridicate utilizate de obicei pentru a reduce volumul și timpul de administrare a MAb.
Aproximativ 70% din toate formulările de MAb conțin fie PS-20, fie PS-80 (2). Surfactanții polisorbați (PS) sunt o astfel de familie de excipienți încorporați în multe produse bioterapeutice pentru a preveni agregarea proteinelor și pierderea asociată a eficacității. Deși polisorbații sunt eficienți în acest rol, ei conțin legături eterice (în cadrul fracțiunilor polioxietilenice) și lanțuri alchilice nesaturate care se autooxidează spontan în soluții apoase pentru a forma specii chimice imunogene și anafilactogene, inclusiv hidro- și alchil-peroxizi, acizi epoxidici și aldehide reactive, cum ar fi formaldehida și acetaldehida. Polisorbații se hidrolizează, de asemenea, în soluții apoase pentru a elibera acizi grași liberi care pot crește turbiditatea soluției. Variabilitatea de la un lot la altul depășește un ordin de mărime în ceea ce privește concentrația speciilor reactive din punct de vedere chimic, cum ar fi peroxizii (3).
Imunogenitatea produselor bioterapeutice este o preocupare serioasă și în creștere pentru Food and Drug Administration (FDA) din SUA și pentru Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA). Aceasta va continua să aibă o influență semnificativă și din ce în ce mai mare asupra dezvoltării și aprobării de reglementare atât a bioterapeuticelor biosimilare, cât și a noilor bioterapeutice inovatoare (4).
Anafilaxia, pe de altă parte, este o reacție alergică care, deși gravă, este, în general, trecută cu vederea și acceptată ca o proprietate inevitabilă a proteinelor bioterapeutice în sine. S-au făcut puține sau deloc încercări de a diferenția și de a segmenta sursa sa reală în produsele biologice. Deși imunogenitatea nedorită indusă de polisorbați este bine documentată, s-a acordat puțină atenție anafilaxiei induse de polisorbați (5-14). Este de înțeles că autoritățile de reglementare se concentrează foarte mult pe eficacitatea comparabilă în evaluarea biosimilarelor. Dar o eficacitate similară nu implică în mod necesar un profil de siguranță similar între produsele inovatoare și cele biosimilare. Atât imunogenitatea nedorită, cât și anafilaxia ar trebui să cuprindă componente majore ale evaluării siguranței produselor bioterapeutice.
Anafilaxia are de obicei un debut rapid și se manifestă în decurs de câteva minute până la câteva ore. În unele cazuri, poate provoca moartea (15, 16). Mecanismul care stă la baza acestei reacții este o eliberare de mediatori de către anumite tipuri de globule albe din sânge, care poate fi declanșată de mecanisme imunologice sau nonimunologice (16). Printre cele mai frecvente cauze se numără înțepăturile de insecte, alergiile alimentare și medicamentele.
În această din urmă categorie, excipienții polisorbați utilizați în mod obișnuit PS-80 și PS-20 se găsesc în peste 70% din MAb și alte bioterapeutice proteice, iar acum s-a demonstrat că aceștia provoacă anafilaxie la pacienții care primesc aceste medicamente. Simptomele de anafilaxie apar în decurs de câteva minute până la câteva ore, cu un debut mediu în 5-30 de minute în cazul în care expunerea este intravenoasă, afectând pielea, sistemul respirator, tractul gastrointestinal, inima și vasculatura, precum și sistemul nervos central (15). Simptomele includ urticarie, mâncărime, înroșire sau umflături (angioedem); edem lingual, laringian și faringian; nas care curge și edem conjunctival. Posibilele simptome respiratorii includ dificultăți de respirație, spasm bronșic și obstrucția căilor respiratorii superioare secundară umflării (17-19). Spasmul arterelor coronare poate fi asociat cu o scădere a tensiunii arteriale sau cu un șoc, ducând uneori la infarct miocardic ulterior, disritmie sau stop cardiac. Tratamentele pentru anafilaxie includ poziționarea unui pacient pe plat și administrarea de antihistaminice, steroizi, lichide intravenoase și epinefrină intramusculară (17, 20).
Printre produsele bioterapeutice, au fost raportate hipersensibilitate medicamentoasă și anafilaxie pentru un număr de MAbs – rituximab, ofatumumab, obinutuzumab, trastuzumab, cetuximab, tocilizumab, infliximab, etanercept, adalimumab, abciximab, golimumab, certolizumab, brentuximab, bevacizumab și omalizumab – toate acestea fiind formulate cu agenți tensioactivi polisorbați (1, 5, 21).
Natura chimică a polisorbaților: Polisorbații joacă un rol pozitiv în formulările bioterapeutice. Ei previn agregarea – important deoarece proteinele agregate sunt imunogene și pot induce sistemul imunitar al unui pacient să genereze anticorpi neutralizanți, reducând sau eliminând astfel eficacitatea unui medicament administrat. Cu toate acestea, o serie de neajunsuri asociate cu polisorbații trebuie rezolvate urgent, mai ales acum, când bioterapeutica își sporește rolul în tratamentul unui număr tot mai mare de cancere și a altor boli majore care pun în pericol viața.
Polisorbații sunt esteri complecși ai unor specii diverse din punct de vedere structural și (în unele cazuri) reactive din punct de vedere chimic. PS-20 și PS-80 (Tween 20 și Tween 80) sunt amestecuri de esteri de acizi grași înrudiți structural din polioxietilen sorbitan și acid lauric sau, respectiv, acid oleic. În PS-20, fracțiunea de monolaurat cuprinde 40-60% din lanțurile alchilice, restul moleculelor fiind alcătuite din grupe alchilice de diferite lungimi de lanț. În PS-80, aproximativ 60% din lanțurile alchilice sunt derivate din acidul oleic, restul esterilor fiind derivați din alți acizi grași (22). Toți polisorbații disponibili în comerț conțin, de asemenea, cantități măsurabile de esteri ai acizilor grași de polioxietilenă, sorbitan polioxietilenă și izosorbidă polioxietilenă (22-24).
Polisorbații suferă o autooxidare intrinsecă, producând hidro- și alchil-peroxizi reactivi (25-30), precum și aldehide reactive, cum ar fi formaldehida și acetaldehida (31), care induc imunogenitatea proteinelor solubile.
Anafilaxie indusă de polisorbați
Din ce în ce mai mult, proprietățile anafilactogene ale PS-80 sunt bine documentate în literatura clinică. Identificarea cauzei mecaniciste precise a anafilaxiei induse de polisorbat este complicată de natura chimică complexă a surfactanților polisorbați. Studiile preclinice pe animale au identificat o serie de specii moleculare specifice care induc anafilaxie.
Încă din 1985, Masini și colab. au demonstrat eliberarea de histamină indusă de polisorbat în țesuturile periferice și în mastocitele izolate, precum și răspunsuri hemodinamice (32). În 1997, Bergh și colab. au raportat că expunerea în aer la soluții apoase de PS-80 a produs formaldehidă și acetaldehidă în cantități care ar putea declanșa reacții alergice la unele persoane (33). Aceștia din urmă autori au avertizat în mod profetic dezvoltatorii de medicamente să ia în considerare posibilitatea formării de compuși alergeni în timpul fabricării, depozitării și manipulării produselor care conțin polisorbat și agenți tensioactivi asemănători din punct de vedere chimic.
Coors și colab. au efectuat o examinare amănunțită a PS-80 ca inductor de reacții anafilactoide severe (34). Completul lor extins de metodologii de detectare bine acceptate și sensibile a inclus teste de înțepătură cutanată, teste imunoenzimatic (ELISA), imunoblotting cu imunoglobulină E (IgE) și detectarea prin metoda flux-citometrică a activării bazofilelor la pacienții de control și la alții cu antecedente medicale de șoc anafilactic datorat administrării intravenoase a unui produs multivitaminic în timpul sarcinii (un surogat pentru medicamentele administrate intravenos). Nici testele ELISA și nici imunobloturile nu au identificat anticorpi IgE specifici polisorbatului, confirmând natura neimunologică a reacției anafilactoide. Acest studiu a demonstrat că PS-80 poate provoca reacții anafilactoide neimunologice severe.
Sun et al. au evaluat efectul de sensibilizare a PS-80 din diferite loturi de fabricație la câini, observând grade diferite de reacție anafilactoidă (35). În mod similar, în evaluarea a 10 loturi de soluții PS-80 de la diferiți furnizori, Yang et al. au constatat că impuritățile PS-80 formate spontan, cum ar fi peroxizii și reziduurile de acizi grași oxidați (prezente la niveluri diferite în fiecare lot testat) au indus reacții anafilactoide într-un model in vivo de pește zebră (36).
Qiu și colab. au demonstrat că polisorbat 80 induce reacții anafilactice neimune tipice (pseudoalergie) la câini – caracterizate prin eliberarea de histamină și anticorpi IgE neuniformi (37). PS-80 a indus eliberarea de histamină cu o creștere de două ori a SC5b-9, o creștere de 2,5 ori a C4d și o creștere de 1,3 ori a Bb, în timp ce IgE a rămas neschimbată. PS-80 a provocat suferință cardiopulmonară la câini și a activat sistemele lor de complement prin căi clasice și alternative, așa cum a fost indicat atât pentru preparatele in vivo, cât și pentru cele in vitro.
După importanța tot mai mare și utilizarea de rutină a unui număr tot mai mare de produse bioterapeutice, rapoartele clinice de anafilaxie indusă de polisorbați sunt, de asemenea, în creștere. De exemplu, au apărut reacții după administrare la doi pacienți care au primit omalizumab (38). Testarea intradermică a produs reacții semnificative de tip wheal și flare (urticarie și angioedem) la PS-20, care nu au apărut la subiecții de control negativ. Datele imunologice in vitro și in vivo susțin concluzia că reacțiile adverse experimentate de cei doi pacienți după mai mult de un an de tratament cu omalizumab cu succes au fost probabil de natură anafilactoidă. Autorii unui raport anterior de anafilaxie inexplicabilă cu omalizumab nu au luat în considerare posibila asociere cu PS-20 (39).
Pacienții care au primit hormonii de creștere a celulelor roșii darbepoietină și eritropoietină au dezvoltat, de asemenea, reacții de hipersensibilitate (40). Pe baza testelor cutanate ulterioare și a simptomelor clinice observate, anchetatorii au concluzionat că cauza acestor reacții a fost excipientul PS-80. Autorii consideră, de asemenea, că acest lucru ar fi putut contribui la o incidență conexă a aplasiei pure a celulelor roșii.
Într-un studiu care a comparat formulări de etopozid cu și fără PS-80 folosind același protocol de premedicație, un pacient a prezentat o reacție de hipersensibilitate la formularea care conținea PS-80, dar niciunul cu formularea de etopozid care nu-l conținea (41). Autorii au concluzionat că reacția de hipersensibilitate s-a datorat probabil mai degrabă PS-80 decât etopozidului în sine.
Badiu și colab. au raportat mai multe cazuri de anafilaxie indusă de PS-80 care au apărut în urma administrării unui număr de vaccinuri (42). O fată în vârstă de 17 ani a prezentat urticarie generalizată, angioedem al pleoapelor, rinoconjunctivită, dispnee și respirație șuierătoare la o oră după a treia administrare intramusculară a vaccinului cvadrivalent Gardasil împotriva virusului papiloma uman (Merck), care conține PS-80. Testele intradermice au fost pozitive cu acest produs, în timp ce testele cutanate cu vaccinul bivalent (care nu conține PS-80) au fost negative. Testele prin înțepătură cu PS-80 au fost pozitive la pacient și negative la 10 controale sănătoase. Rezultatul testului de activare a bazofilelor CD203 a fost negativ pentru PS-80 la toate diluțiile testate și nu s-au găsit IgE specifice. De asemenea, autorii au testat cutanat două vaccinuri antigripale: unul care conținea PS-80 (Fluarix de la GlaxoSmithKline), care a avut ca rezultat o reacție pozitivă, și un alt vaccin antigripal fără adjuvant sau conservant (Vaxigrip de la Sanofi Pasteur MSD), care a dat rezultate negative.
Limaye și colab. au raportat un caz de reacție alergică la eritropoietină, în care un pacient a dezvoltat prurit generalizat, eritem și angioedem orofacial (43). Formularea de eritropoietină Eprex (Johnson & Johnson) conținea eritropoietină umană recombinantă și PS-80 ca excipient (0,15 mg/mL). Testele cutanate prin puncție cutanată și teste intradermice secvențiale cu concentrații crescânde ale acestuia și ale filgrastimului Neupogen de la Amgen (care conține polisorbat la 0,04 mg/mL) au dat reacții pozitive, în timp ce un preparat de eritropoietină fără polisorbat a dat rezultate negative. Testarea intradermică cu polisorbat de calitate farmaceutică a avut ca rezultat o reacție locală pozitivă urmată de un angioedem orofacial ușor o oră mai târziu. Nu s-a observat nicio reacție la un subiect de control (43). Purcell și colab. au identificat, de asemenea, polisorbat 80 ca fiind cauza probabilă a unei reacții imune la eritropoietină atunci când albumina umană a fost înlocuită cu polisorbat 80 și glicină (44).
Au fost raportate cazuri de hipersensibilitate la medicamente și anafilaxie pentru factorul VIII, darbopoietină, eritropoietină și un număr de MAbs, toate acestea conținând un surfactant polisorbat (1, 5, 21, 43). Leziuni urticariforme au fost descrise la pacienții aflați sub tratament cu infliximab, adalimumab, etanercept și ustekinumab – patru medicamente MAb care conțin polisorbat 80 (45-47). În plus, au fost raportate răspunsuri anafilactice induse de polisorbat în clase de medicamente non-biologice care conțin polisorbat: vitamina A (48), anumiți steroizi (49-51) și medicamentul antiviral aciclovir (52).
Separarea anafilaxiei induse de MAb de cea indusă de PS
Deși este clar că polisorbații pot induce și induc răspunsuri anafilactice, se pare că niciun studiu clinic actual nu încearcă să diferențieze anafilaxia indusă de polisorbați de cea indusă de substanțele medicamentoase. Pentru a face acest lucru, ar trebui efectuate studii separate pe vehicule. Anafilaxia apare doar la o mică fracțiune de pacienți, care au avut cu toții un istoric diferit de expunere la polisorbați din tratamentele anterioare. Prin urmare, selectarea mai multor cohorte de control (cei care nu au fost expuși anterior la polisorbați și cei care au fost expuși anterior în diferite intervale de timp) este prohibitiv de costisitoare și ar adăuga costuri suplimentare la procesul deja costisitor de testare clinică și aprobare de reglementare. Substituirea surfactanților nonionici alternativi, cum ar fi alchilsacaridele în biosimilare, apoi compararea ratelor de anafilaxie în studiile clinice ar putea începe să răspundă la această întrebare (3, 4).
Prevenirea problemei
Incentivele clinice și comerciale pentru înlocuirea polisorbaților sunt clare. Pentru produsele bioterapeutice inovatoare, minimizarea anafilaxiei ar oferi beneficii clinice și de siguranță semnificative pentru pacienți – reducând, eventual, timpul și costul tratamentului prealabil cu antihistaminice și steroizi. Cu peste 900 de biosimilare și peste 600 de biobeteri aflați în prezent în curs de dezvoltare (53), preocupările legate de costurile ridicate de dezvoltare i-au determinat pe unii experți din industrie să concluzioneze că prețul biosimilarelor ar putea fi cu doar 20% mai mic decât cel al produselor inovatoare corespunzătoare.
Aceasta ridică o barieră pentru ca medicii să justifice trecerea pacienților de la produse inovatoare bine caracterizate la biosimilare nou introduse fără un beneficiu clinic clar și substanțial oferit. Înlocuirea polisorbaților cu agenți tensioactivi care minimizează episoadele de anafilaxie fără a permite degradarea progresivă a proteinelor sau creșterea imunogenității ar satisface o nevoie critică, oferind în același timp un beneficiu clinic diferențiator substanțial pentru toate părțile implicate: pacienți, medici și terți plătitori.
1 Bonamichi-Santos R, Castells M. Diagnoses and Management of Drug Hypersensitivity and Anaphylaxis in Cancer and Chronic Inflammatory Diseases: Reactions to Taxanes and Monoclonal Antibodies. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2016; doi:10.1007/s12016-0168556-5.
2 Hawe A, et al. Fluorescent Molecular Rotors As Dyes to Characterize PolysorbateContaining IgG Formulations. Pharm Res. 27(2) 2010: 314-326; doi:10.1007/s11095-009-0020-2.
3 Maggio ET. Alkyl Mono- and Diglucosides – Highly Effective, Nonionic Surfactant Replacements for Polysorbates in Biotherapeutics: A Review. BioProcess Int. 14(3) 2016: 30-37.
4 Maggio ET. Alkylsaccharides: Circumventing Oxidative Damage to Biotherapeutics Caused By Polyoxyethylene-Based Surfactants. Ther. Deliv. 4(5) 2013: 567-572.
5 Maggio ET. Biosimilare, daune oxidative și imunogenitate nedorită: A Review. BioProcess Int. 11(6) 2013: S28-S14.
6 Ha E, Wang W, Wang YJ. Formarea peroxidului în polisorbat 80 și stabilitatea proteinelor. J. Pharm. Sci. 91(10) 2002: 2252-2264.
7 Kerwin BA. Polisorbații 20 și 80 utilizați în formularea proteinelor bioterapeutice: Structure and Degradation Pathways (Structura și căile de degradare). J. Pharm. Sci. 97(8) 2008: 2924-2935; doi:10.1002/jps.21190.
8 Ayorinde FO, et al. Analysis of Some Commercial Polysorbate Formulations Using Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrum. 14(22) 2000: 2116- 2124.
9 Brandner JD. The Composition of NF-Defined Emulsifiers (Compoziția emulgatorilor definiți prin NF): Sorbitan Monolaurat, Monopalmitat, Monostearat, Monooleat, Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60 și Polisorbat 80. Drug Dev. Ind. Pharm. 24(11) 1998: 1049-054.
10 Frison-Norrie S, Sporns P. Investigating the Molecular Heterogeneity of Polysorbate Emulsifiers by MALDI-TOF MS. J. Agric. Food Chem. 49(7) 2001: 3335-3340.
11 Donbrow M, et al. Autoxidarea polisorbaților. J. Pharm. Sci. 67(12) 1978: 1676-1681.
12 Ha E, Wang W, Wang YJ. Formarea peroxidului în polisorbat 80 și stabilitatea proteinelor. J. Pharm. Sci. 91(10) 2002: 2252-2264.
13 Wasylaschuk WR, et al. Evaluation of Hydroperoxides in Common Pharmaceutical Excipients. J. Pharm. Sci. 96(1) 2007: 106-116.
14 Kishore RSK, et al. Degradarea polisorbaților 20 și 80: Studii privind autoxidarea termică și hidroliza. J. Pharm. Sci. 100(2) 2010: 721-731; doi:10.1002/jps.22290.
15 Lee JK, Vadas P. Anafilaxie: Mecanisme și management. Clin. Exp. Allergy 42(7) 2011: 923-938.
16 Khan BQ, Kemp FS. Fiziopatologia anafilaxiei. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 11(4) 2011: 319-325; doi:10.1097/ACI.0b013e3283481ab6.
17 Simons FE. Anafilaxie: Recent Advances in Assessment and Treatment (Progrese recente în evaluare și tratament). J. Allergy Clin. Immunol. 124(4) 2009: 625-636.
18 Oswalt ML, Kemp SF. Anaphylaxis: Managementul și prevenirea în cabinet. Immunol. Allergy Clin. North Am. 27(2) 2007: 177-191.
19 Brown SG et al. Anaphylaxis: Diagnostic și management. Med. J. Australia 185(5) 2006: 283-289.
20 Simons, FE. World Allergy Organization Survey on Global Availability of Essentials for the Assessment and Management of Anaphylaxis By Allergy-Immunology Specialists in Health Care Settings. Ann. Allergy Asth. Immunol. 104 (5) 2010: 405-412; doi:10.1016/j.anai.2010.01.023.
21 Akers MJ, DeFilippis MR. Peptide și proteine ca soluții parenterale. Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, ediția a doua. Hovgaard, Frokjaer, van de Weert, Eds. CRC Press: Boca Raton, FL, 2013.
22 Kerwin BA. Polisorbații 20 și 80 utilizați în formularea bioterapeuticelor proteice: Structure and Degradation Pathways (Structura și căile de degradare). J. Pharm. Sci. 97, 2008: 2924-2935; doi:10.1002/jps.21190.
23 Brandner JD. The Composition of NF-Defined Emulsifiers: Sorbitan Monolaurat, Monopalmitat, Monostearat, Monooleat, Polisorbat 20, Polisorbat 40, Polisorbat 60 și Polisorbat 80. Drug Dev. Ind. Pharm. 24(11) 1998: 1049-1054.
24 Frison-Norrie S, Sporns P. Investigating the Molecular Heterogeneity of Polysorbate Emulsifiers By MALDI-TOF MS. J. Agric. Food Chem. 49(7) 2001: 3335-3340.
25 Donbrow M, et al. Autoxidarea polisorbaților. J. Pharm. Sci. 67(12) 1978: 1676-1681.
26 Donbrow M, et al. Surface Tension and Cloud Point Changes of Polyoxyethylenic Nonionic Surfactants During Autoxidation. J. Pharm. Pharmacol. 27(3) 1975: 160-166.
27 Donbrow M, et al. Development of Acidity in Nonionic Surfactants: Acidul formic și acidul acetic. Analyst (London) 103(1225) 1978: 400-402.
28 Ha E. Peroxide Formation in Polysorbate 80 and Protein Stability. J. Pharm. Sci. 91(10) 2002: 2252-2264.
29 Wasylaschuk WR, et al. Evaluation of Hydroperoxides in Common Pharmaceutical Excipients. J. Pharm. Sci. 96(1) 2007: 106-116.
30 Liu JY, et al. Measurement of the Peroxidation of Brji-35 in Aqueous Solution By Hemin and Horseradish Peroxidase Catalyzed Fluorogenic Reaction. Fresenius J. Analyt. Chem. 365(5) 1999: 448-451.
31 Erlandsson B. Stability-Indicating Changes in Poloxamers: The Degradation of Ethylene Oxide-Propylene Oxide Block Copolymers at 25 and 40 °C. Polym. Degrad. Stabil. 78(3) 2002: 571-575.
32 Masini E, et al. Histamine-Releasing Properties of Polysorbate 80 In Vitro and In Vivo: Correlation with Its Hypotensive Action in the Dog. Agents Actions 16(6) 1985: 470-477.
33 Bergh M, et al. Contact Allergenic Activity of Tween 80 Before and After Air Exposure. Contact Dermat. 37(1) 1997: 9-18.
34 Coors E, et al. Polysorbate 80 in Medical Products and Nonimmunologic Anaphylactoid Reactions. Ann. Allergy Asthma Immunol. 95(6) 2005: 593-539.
35 Sun W, et al. Anaphylactoid Reactions Induced By Polysorbate 80 on Beagle Dogs. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 36(14) 2011: 1874- 1878.
36 Yang R, et al. Tween-80 and Impurity Induce Anaphylactoid Reaction in Zebrafish. J. Appl. Toxicol. 35(3) 2015: 295-301; doi:10.1002/jat.3069.
37 Qiu S, et al. Complement Activation Associated with Polysorbate 80 in Beagle Dogs. Int. Immunopharmacol. 15(1) 2013: 144-149; doi:10.1016/j.intimp.2012.10.021.
38 Price KS, Hamilton RG. Reacții anafilactoide la doi pacienți după administrarea de omalizumab după o terapie de lungă durată reușită. Allergy Asthma Proc. 28(3) 2007: 313-319.
39 Dreyfus DH, Randolph CC. Caracterizarea unei reacții anafilactoide la Omalizumab. Ann. Allergy Asthma Immunol. 96(4) 2006: 624-627.
40 Steele RH, et al. Hypersensitivity Reactions to the Polysorbate Contained in Recombinant Erythropoietin and Darbepoietin. Nephrology (Carlton) 10(3) 2005: 317-320.
41 Aksahin A, et al. Etoposide? Sau polisorbat 80? Indian J. Cancer 48(2) 2011: 272-273; doi: 10.4103/0019-509X.82903.
42 Badiu I, et al. Hypersensitivity Reaction to Human Papillomavirus Vaccine Due to Polysorbate 80. (Reacție de hipersensibilitate la vaccinul împotriva virusului papiloma uman datorată polisorbatului 80). BMJ Case Reports 2012; doi:10.1136/bcr.02.2012.5797.
43 Limaye S, et al. An Allergic Reaction to Erythropoietin Secondary to Polysorbate Hypersenstivity. J. Allergy Clin. Immunol. 110(3) 2002: 530.
44 Purcell RT, Lockley RF. Răspunsuri imunologice la agenți biologici terapeutici. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 18, 2008: 335-342.
45 Pérez-Pérez L, et al. Biologic Induced Urticaria Due to Polysorbate 80: Usefulness of Prick Test. Br. J. Dermatol. 164, 2011: 1119-1120; doi:10.1111/j.1365-2133.2011.10220.x.
46 Mallo S, Santos-Juanes J. Urticaria Inducida por Adalimumab. Actas Dermosifiliogr. 98, 2007: 511-512.
47 George SJ, et al. Adalimumab-Induced Urticaria. Dermatol. Online J. 12, 2006: 4.
48 Shelley WB, et al. Hipersensibilitate la polisorbat 80. Polysorbate 80 Hypersensitivity. Lancet 345(8960) 1995: 1312-1313.
49 Maibach H, Conant M. Urticaria de contact la o cremă cu corticosteroizi: Polisorbat 60. Contact Dermat. 3(6) 1977: 350-351.
50 Palacios Castaño MI, et al. Anaphylaxis Due to the Excipient Polysorbate 80. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 26(6) 2016: 394-396; doi: 10.18176/jiaci.0109.
51 Isaksson M, Jansson L. Contact Allergy to Tween 80 in an Inhalation Suspension. Contact Dermat. 47, 2002: 312-313.
52 Lucente P, et al. Contact Sensitivity to Tween 80 in a Child. Contact Dermat. 43, 2000: 172.
53 Rader RA. An Analysis of the US Biosimilars Pipeline and Likely Market Evolution. BioProcess Int. 11(6) 2013: S16-S23.
Edward T. Maggio, PhD, este președinte și director executiv al Aegis Therapeutics LLC, 11770 Bernardo Plaza Court, Suite 353, San Diego, CA 92128; 1-858-618-1400, fax 1-858-618-1441, mobil 1-858-967-6840; [email protected].
.