McDonnell a câștigat un premiu Obie pentru cea mai bună actriță în 1981 pentru rolul ei din piesa Still Life. Pe Broadway, a jucat în producții ale pieselor Execution of Justice, The Heidi Chronicles și Summer and Smoke.
După mai bine de 21 de ani de teatru și televiziune, McDonnell a debutat în cinematografie în 1990 în rolul lui Stands with a Fist, fiica unor coloniști americani crescută de indienii Sioux în filmul lui Kevin Costner, Dances with Wolves. Interpretând-o pe fiica adoptată a personajului lui Graham Greene, Kicking Bird, McDonnell, pe atunci în vârstă de 37 de ani, era cu doar 10 luni mai tânără decât Greene și cu mai puțin de doi ani mai tânără decât Tantoo Cardinal, care a jucat rolul lui Black Shawl, mama ei adoptivă. Pentru acest rol a fost nominalizată la Premiul Oscar pentru cea mai bună actriță în rol secundar.
Rolul lui McDonnell în Passion Fish (1992) i-a adus o altă nominalizare la Premiul Oscar, de data aceasta pentru cea mai bună actriță în rol principal. Printre alte filme notabile ale sale se numără Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Independence Day (1996) și Donnie Darko (2001). McDonnell a jucat, de asemenea, alături de Patrick Swayze în filmul din 1988, Tiger Warsaw. În 1997, ea a jucat rolul judecătorului în filmul 12 Angry Men.
La televiziune, McDonnell a avut primul ei rol regulat în 1980 în telenovela As the World Turns. Ea a jucat în 1984 în comedia medicală de scurtă durată E/R. Întâmplător, ea a jucat ca guest-star în 2001 în serialul medical cu același nume ER de la NBC. A fost nominalizată pentru un premiu Emmy pentru rolul Eleanor Carter din serial. Ea a jucat rolul Dr. Virginia Dixon, un chirurg cu sindromul Asperger pentru trei episoade din Anatomia lui Grey în 2008 și 2009.
În 2003, McDonnell a jucat în miniseria Battlestar Galactica în rolul Laurei Roslin. Miniseria a dus la serialul săptămânal, în care McDonnell și-a reluat rolul Laura Roslin. Serialul s-a încheiat în martie 2009. McDonnell a primit recunoaștere la nivel mondial pentru interpretarea sa în serial, o parte din aceasta fiind prezentată atunci când a fost invitată la Națiunile Unite pentru o retrospectivă și o discuție cu Edward James Olmos (Amiralul Adama).
McDonnell a luat parte la o sesiune specială intitulată Battlestar Galactica la Festivalul Mondial de Știință din 2009. La sesiune au mai participat Michael Hogan, precum și oamenii de știință Nick Bostrom și Kevin Warwick. În 2011, ea a apărut în rolul lui Kate Roberts, mama personajului Emmei Roberts din Scream 4.
Între 2009 și 2012, McDonnell a avut un rol recurent în The Closer, în rolul căpitanului Sharon Raydor, un căpitan de poliție din cadrul Diviziei de Investigații a Forțelor, care se confruntă adesea cu personajul lui Kyra Sedgwick, câștigătoare a unui Glob de Aur și a unui premiu Emmy. McDonnell a primit o nominalizare la premiul Emmy pentru cea mai bună actriță invitată într-un serial dramatic în 2011 pentru acest rol.
După ce The Closer și-a încheiat ultimul sezon din 2012, personajul lui McDonnell a continuat ca protagonistă în serialul derivat, Major Crimes, care a debutat la 13 august 2012 și s-a încheiat în cele din urmă în ianuarie 2018, odată cu moartea personajului ei Sharon Raydor.
.