Hepatotoxicitate

Cum pot fi sigur că pacientul are leziuni hepatice induse de medicamente?

Descrierea problemei

Hepatotoxicitatea, un termen utilizat pentru a descrie leziunile hepatice cu posibile disfuncții hepatice, este un termen larg. În contextul acestui capitol, ne vom concentra pe hepatotoxicitatea indusă de medicamente nonacetaminofenice sau leziuni hepatice induse de medicamente idiosincratice (DILI). Deși relativ rare în raport cu diverse boli hepatice cronice, cum ar fi hepatita virală, boala ficatului gras alcoolic și non-alcoolic și bolile hepatice metabolice, cum ar fi hemocromatoza, DILI este important de recunoscut. Se crede că DILI apare în intervalul de 1 la 10.000 până la 1 la 100.000 de cazuri, dar raportarea insuficientă și lipsa unor criterii de diagnostic clare și a unei urmăriri adecvate limitează acuratețea prevalenței reale a DILI. Este important să se recunoască DILI din timp, deoarece identificarea problemei și oprirea medicamentului incriminat este esențială pentru rezolvarea leziunii hepatice. De fapt, datele sugerează că, odată ce apare icterul, mortalitatea se apropie de 10%.

O listă tabelară sau grafică a caracteristicilor și a semnelor și simptomelor

Care sunt caracteristicile clinice de prezentare a leziunilor hepatice induse de medicamente?

DILI poate apărea la orice vârstă, dar majoritatea cazurilor raportate apar între 18 și 65 de ani. În mod obișnuit, este implicat un singur medicament (>70%). Suplimentele pe bază de plante sau dietetice devin din ce în ce mai frecvente ca și cauză a DILI, reprezentând 9% din toate cazurile.

Prezentările clinice variază considerabil, de la creșteri asimptomatice ale enzimelor hepatice până la icter profund cu insuficiență hepatică acută. După cum s-a menționat anterior, icterul este asociat cu un risc de mortalitate de 10%. Elevațiile enzimelor hepatice pot fi clasificate în trei modele diferite:

1. Hepatocelular: 57-58%

2. 2. Mixtă hepatocelulară/colestatică: 20-22%

3. Colestatică: 20-23%

Mai mult de 1100 de compuși ingerați de oameni au fost legați de DILI. Cele mai frecvente medicamente care au fost implicate în DILI includ:

• Antimicrobiene: 45%

În două studii clinice prospective mari, augmentin (amoxicilină-clavulanat), nitrofurantoină, izoniazidă și TMP/SMZ au fost cele mai frecvente.

• Agenți ai sistemului nervos central: 15%

• Agenți imunomodulatori: 5%

• Analgezice/NSAIDS: 5%

• Agenți antihipertensivi: 5%

• Agenți antineoplazici: 5%

• Agenți hipolipemiante: 3%

• Suplimentele pe bază de plante, în special cele luate pentru pierderea în greutate sau pentru creșterea masei musculare, par să fie din ce în ce mai frecvente, pe măsură ce utilizarea lor crește în rândul populației generale. Hydroxycut, ceaiul verde și cohosh negru au fost toate asociate cu cazuri raportate de DILI.

Lungimea de timp de la ingestia medicamentului până la debutul simptomelor, perioada de latență, este destul de variabilă, dar în general este de 1 săptămână până la 3 luni.

Până la o treime dintre pacienți pot prezenta simptome imunoalergice constând în febră, erupții cutanate și eozinofilie, iar acest lucru apare de obicei în primele câteva săptămâni de la expunerea la medicament.

Expunerea la mai mult de 50 mg/zi dintr-un anumit agent crește riscul de apariție a DILI. Două studii au demonstrat că 77 până la 80% din toate cazurile de DILI au apărut la pacienții care au luat mai mult de 50 mg/zi de medicament. În plus, se pare că medicamentele cu un metabolism hepatic mai mare de 50% sunt asociate cu un risc crescut de DILI.

Până la 10% dintre pacienții cu leziuni hepatice induse de medicamente vor îndeplini criteriile de diagnostic pentru insuficiență hepatică acută cu coagulopatie concomitentă și stare mentală alterată.La acei pacienți care evoluează spre insuficiență hepatică acută, prognosticul este slab, cu o mortalitate de peste 40% și cerințe de transplant hepatic în 40% dintre ei.

Cum pot confirma diagnosticul?

Nu există un „standard de aur” pentru diagnosticarea DILI. Acesta necesită un indice ridicat de suspiciune și se bazează pe o anamneză clinică foarte bună, în care se pun întrebări detaliate privind ingestia de medicamente și se exclud alte etiologii bine definite ale leziunilor hepatice. Trebuie să se acorde atenție evaluării unei asocieri temporale între ingestia unui medicament și apariția simptomelor. De asemenea, este foarte util să se privească în urmă și să se vadă dacă se poate obține un set anterior de enzime hepatice de referință. Intervalul tipic de la expunere până la debutul hepatotoxicității este de 1 săptămână până la 3 luni, în general. Unele excepții notabile sunt prezentate mai sus.

Modelul Roussal Uclaf de evaluare a cauzalității (RUCAM) este un algoritm care a fost propus pentru a ajuta la definirea cauzalității pentru un medicament. Este destul de complicat și fiabilitatea acestui algoritm a fost pusă sub semnul întrebării. Prin urmare, RUCAM, deși este utilizat în cercetare, de obicei nu este utilizat în practica clinică.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) este o resursă online gratuită susținută de National Library of Medicine și National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases pentru a oferi informații detaliate despre peste 600 de medicamente (inclusiv medicamente cu și fără prescripție medicală, remedii pe bază de plante și suplimente alimentare) și hepatotoxicitatea lor raportată.

În cadrul evaluării leziunilor hepatice induse de medicamente, raportul R se calculează cu formula: (valoarea ALT/ALT ULN) / (valoarea Alk P/alk P normal).Această valoare este sugestivă pentru modelul de prezentare a ficatului în care o valoare >5 este definită ca hepatocelulară, <2 este definită ca fiind colestatică, iar cele intermediare sunt considerate un model mixt.

Ce alte boli, afecțiuni sau complicații ar trebui să caut la pacienții cu leziuni induse de medicamente?

Care sunt factorii de risc pentru pacientul cu leziuni hepatice induse de medicamente?

Factori de risc majori

Copiii și vârstnicii par să fie supuși unui risc crescut pentru anumite medicamente. Copiii prezintă un risc crescut de DILI cu acidul valproic și, atunci când iau aspirină, sindromul Reye. Vârstnicii iau adesea mai multe medicamente și acest lucru poate fi asociat cu un risc crescut de DILI. Modelul leziunilor hepatice poate fi, de asemenea, diferit, deoarece datele sugerează că pacienții mai în vârstă au mai multe șanse de a prezenta un model colestatic sau mixt al creșterilor enzimelor hepatice.

Este controversat dacă sexul feminin este un factor de risc în sine. Deși studiile anterioare au sugerat că femeile prezentau un risc mai mare, mai multe studii mai recente sugerează că nu există nicio diferență de gen în ceea ce privește apariția DILI. Cu toate acestea, datele sugerează că femeile mai tinere au o probabilitate mai mare de a prezenta un model hepatocelular la creșterile enzimelor hepatice și că femeile au o probabilitate mai mare de a evolua spre insuficiență hepatică acută.

Pacienții cu hepatită cronică B sau C subiacentă pot avea un risc crescut de DILI, în special în cazul administrării unor medicamente, cum ar fi agenții antituberculoși. Coinfecția cu hepatita B sau C în cadrul HIV, poate predispune pacienții la DILI. În schimb, pacienții cu boală hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD) nu par să fie supuși unui risc crescut de DILI, inclusiv cu statine.

Diabetele pare să plaseze, de asemenea, pacienții la un risc crescut de DILI. Datele de la Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) arată că pacienții diabetici au un risc de peste 2 ori mai mare de DILI.

Asociații genetice

Potențiali factori de risc genetic par să existe pentru unii pacienți care prezintă DILI idiopatică. Variabilitatea genetică a sistemului antigenului leucocitar uman (HLA) a fost recunoscută recent ca fiind cel mai important factor de risc pentru DILI. Studiile de asociere la nivel genomic (GWAS) au arătat că genotipul HLA-B*5701 (rs2395029) în DILI asociată cu flucloxacilină este asociat cu un odds ratio de 80,6 (95% CI:22,8-284,9) pentru DILI. La nivel clinic, în ciuda acestui odds ratio ridicat, având în vedere raritatea flucloxacilinei cu DILI, acest lucru se traduce printr-un risc absolut de 1 la 500-1000 de a dezvolta DILI dacă este identificată această mutație.

Alte GWAS au găsit o variantă HLA asociată cu ximelagatran. Aceste două studii au deschis calea pentru viitoarele studii farmacogenetice.

Care este terapia corectă pentru pacientul cu leziuni hepatice induse de medicamente?

Managementul pacienților cu suspiciune de DILI

Excludeți alte etiologii pentru creșterile enzimelor hepatice. Dacă pacientul prezintă un model hepatocelular la creșterile enzimelor hepatice, atunci se recomandă obținerea de serologii virale pentru hepatita A, B și C și, în unele cazuri, măsurarea directă a încărcăturii virale.

Datele recente sugerează că hepatita E poate fi, de asemenea, vinovată și ar trebui să se ia în considerare și testarea pentru această infecție virală. De asemenea, ar trebui să se ia în considerare hepatita autoimună, deoarece aceasta poate mima DILI.

Dacă se prezintă cu un pattern mixt sau colestatic, atunci ar trebui să se ia în considerare și imagistica hepatică. Este de rutină să se înceapă cu o ecografie abdominală, dar în unele cazuri se justifică obținerea unui RMN cu vederi bune ale sistemului biliar.

După ce se obține o anamneză amănunțită a medicamentelor și se identifică un agent suspect, acesta din urmă trebuie întrerupt imediat.

Realizarea unei biopsii hepatice nu este întotdeauna necesară.Totuși, aceasta trebuie luată în considerare dacă hepatita autoimună rămâne în diferențial după bilanț.Alte cazuri în care trebuie să se ia în considerare biopsia hepatică includ pacienții care întrerup agentul incriminat, dar continuă să aibă o creștere a testelor biochimice hepatice sau o înrăutățire a funcției hepatice, eșecul scăderii ALT sau PA cu 50% sau mai mult după 1-2 luni, sau anomalii persistente ale testelor biochimice hepatice după 6 luni.

Dacă există motive clinice pentru a încerca reexpunerea la agentul suspectat, atunci se recomandă, de asemenea, biopsia hepatică.

După ce agentul incriminat este oprit și diagnosticul a fost stabilit, o bună îngrijire de susținere este esențială. În plus, trebuie să se ia în considerare utilizarea N-acetilcisteinei (NAC) intravenos. Datele unui studiu dublu-orb recent au arătat că o perfuzie de 72 de ore de NAC a îmbunătățit supraviețuirea fără transplant, deși supraviețuirea generală la 3 săptămâni nu a fost îmbunătățită. Pacienții care au beneficiat cel mai mult de perfuzia de NAC au fost cei care s-au prezentat la începutul evoluției bolii cu comă de gradul I-II. Utilizarea steroizilor sau a acidului ursodeoxicolic nu poate fi recomandată, având în vedere lipsa de date clinice pozitive care să susțină utilizarea acestora.

Care este cea mai eficientă terapie inițială?

Întrerupeți agentul incriminat.

Lista opțiunilor terapeutice inițiale uzuale, inclusiv liniile directoare pentru utilizare, împreună cu rezultatul așteptat al terapiei.

N/A

Listarea unui subset de terapii de linia a doua, inclusiv liniile directoare pentru alegerea și utilizarea acestor terapii de salvare

N/A

Lista acestora, inclusiv orice linii directoare pentru monitorizarea efectelor secundare.

N/A

Cum trebuie să monitorizez pacientul cu leziuni hepatice induse de medicamente?

Preocupări pe termen lung

Majoritatea pacienților care prezintă DILI se vor recupera complet. Cu toate acestea, boala hepatică cronică se poate dezvolta la 6% până la 14% dintre pacienții cu DILI. Într-un studiu prospectiv recent, la 6 luni de la apariția DILI, enzimele hepatice au rămas crescute în 14% din cazuri. Acest lucru nu pare să se traducă în rezultate clinice nefaste, deși, așa cum a demonstrat un studiu de urmărire de 10 ani din Suedia, dezvoltarea unei boli hepatice semnificative din punct de vedere clinic a fost mai mică de 4%.

Câteva medicamente au fost legate de dezvoltarea DILI și a bolii hepatice autoimune. Aceasta se caracterizează de obicei prin apariția unor autoanticorpi cu titru ridicat. Medicamentele legate de această evoluție includ:

1. Hidralazină

2. Diclofenac

3. Nitrofurantoină

4. Minociclină

Progresia la insuficiență hepatică acută

Insuficiența hepatică acută (ALF) datorată DILI idiosincratică trebuie diferențiată de ALF indusă de paracetamol, deoarece pacienții care prezintă DILI idiosincratică prezintă doar creșteri modeste ale aminotransferazelor serice. Aproape toate celelalte forme de ALF, inclusiv cele induse de paracetamol, vor prezenta creșteri semnificativ mai mari ale aminotransferazelor serice.

S-a estimat că aproximativ un sfert dintre pacienții cu ALF cu DILI idiosincratică DILI vor prezenta reacția imunoalergică caracterizată timpuriu prin erupție cutanată, febră, eozinofilie sau pozitivitate a autoanticorpilor. Un mare registru clinic prospectiv, multicentric și prospectiv din SUA al ALF a arătat recent că 11% din cazurile raportate de ALF s-au datorat DILI idiosincratică. Clasa de medicamente antimicrobiene (46%) a fost cea mai probabilă vinovată pentru DILI ALF, isoniazida, nitrofurantoina și TMP-SMZ fiind cele 3 cele mai frecvente. Șaptezeci la sută din cazuri au fost de sex feminin. Supraviețuirea fără transplant a fost de 27% și a fost prezisă pe baza gradului de disfuncție hepatică, evaluată de obicei prin nivelul de comă, creșterea bilirubinei și coagulopatie.

Hepatotoxicitate indusă de statine

Statinele sunt unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente din lume și studiile clinice au arătat că sunt foarte sigure, mai puțin de 3% dintre pacienți dezvoltând creșteri ale aminotransferazelor serice la mai mult de 3 ori limita superioară a normalului. Până în prezent, au fost descrise în literatura de specialitate un total de 113 cazuri de DILI atribuibile statinelor. Utilizând Rețeaua DILI din Statele Unite și Registrul spaniol, se pare că statinele reprezintă aproximativ 3% din toate cazurile de DILI raportate.

Deși majoritatea pacienților și-au revenit din boală, unele cazuri evoluează spre ALF și deces sau necesitatea unui transplant hepatic. În cea mai mare serie raportată până în prezent privind 73 de cazuri de DILI legate de statine din Suedia, s-au înregistrat 2 decese și 1 transplant hepatic. În plus, datele Grupului de studiu ALF demonstrează că statinele au fost implicate ca și cauză a ALF în 6 cazuri (4,5%). Probabil ca urmare a utilizării lor mai frecvente, atorvastatina și simvastatina au fost implicate ca fiind cele mai frecvente statine asociate cu DILI. Interesant este faptul că atorvastatina este asociată cu leziuni hepatice colestatice, iar simvastatina mai mult cu leziuni hepatocelulare.

Hepatotoxicitate indusă de acetaminofen (dependentă de doză)

Hepatotoxicitatea indusă de acetaminofen dependentă de doză trebuie suspectată atunci când un pacient se prezintă cu aminotransferaze serice de ordinul miilor cu creșteri doar ușoare ale bilirubinei serice. Leziunile hepatice devin de obicei evidente la 12 până la 72 de ore de la ingestie și, fără tratament, urmează insuficiența hepatică în 72 până la 96 de ore. În Statele Unite, conform grupului de studiu ALF, paracetamolul a reprezentat 50% din toate cazurile de ALF.

Pacienții care prezintă encefalopatie și/sau insuficiență renală prezintă cel mai mare risc de deces și acești pacienți necesită un management de terapie intensivă și o trimitere imediată la o unitate de transplant hepatic.

Managementul pacienților cu supradozaj de paracetamol implică două obiective distincte:

Primul. Îndepărtarea tuturor fragmentelor de pastile rămase pentru a reduce absorbția ulterioară a medicamentului. Acest lucru se realizează prin lavaj gastric, inducerea emezei cu sirop de ipeca și administrarea de cărbune activat. Acest lucru trebuie instituit în primele 12 până la 24 de ore pentru a optimiza eficacitatea.

Secunde. Trebuie să se ia în considerare terapia cu NAC. Nomograma Rumack poate fi un instrument util pentru a decide dacă un pacient trebuie să fie tratat cu NAC. Această nomogramă a fost concepută pentru a evalua probabilitatea pacientului de a dezvolta hepatotoxicitate în urma supradozajului de paracetamol. Dacă se ia decizia de a începe tratamentul, trebuie încercat tratamentul oral dacă pacientul poate tolera p.o. Doza inițială de încărcare este de 140 mg/kg și apoi 70 mg/kg la fiecare 4 ore pentru un total de 72 de ore sau dacă INR este mai mic de 1,5. Alternativ, dacă pacientul nu poate tolera p.o., pacientului i se poate administra NAC intravenos sub formă de perfuzie continuă, urmând aceiași parametri.

Care sunt dovezile?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. „Ghidul clinic ACG: diagnosticul și managementul leziunilor hepatice idiosincratice induse de medicamente”. Am J Gastroenterol… vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Ghid clinic publicat recent de ACG privind diagnosticul și managementul DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. „Cauze, caracteristici clinice și rezultate ale unui studiu prospectiv al leziunilor hepatice induse de medicamente în Statele Unite”. Gastroenterology. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Acest studiu din cadrul Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) sponsorizat de NIH raportează analiza prospectivă a 300 de pacienți din Statele Unite care au fost diagnosticați cu DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. ” Leziuni hepatice induse de medicamente: o analiză a 461 de incidențe transmise la Registrul spaniol pe o perioadă de 10 ani”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Această lucrare este o altă analiză prospectivă amplă a peste 400 de cazuri de DILI.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. „Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing”. J Hepatol. 2011. (Autorii rezumă o colecție de 12 ani de evenimente adverse legate de medicamente în urma utilizării de statine în Suedia. Aceștia au constatat că statinele au fost asociate cu DILI la o rată de 1,2/100.000 de utilizatori. O treime dintre pacienți au avut icter și 3/73 (4%) fie au murit din cauza insuficienței hepatice acute, fie au suferit un transplant de ficat. Atorvastatina a fost cea mai frecvent raportată statină (41% din cazuri) și a fost cel mai frecvent asociată cu un model colestatic sau mixt de creșteri ale enzimelor hepatice.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals”. Hepatologie. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Acest studiu a constatat că majoritatea DILI apare la doze mai mari de 50 mg/zi.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. „Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events”. Hepatologie. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (Acest studiu a arătat că medicamentele orale cu un metabolism hepatic mai mare de 50% prezintă un risc mai mare de DILI.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. „Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study”. Hepatology. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (Acest registru prospectiv din S.U.A. al cazurilor de insuficiență hepatică acută arată că 11% din toate cazurile se datorează DILI idiosincratic, cel mai mare număr de cazuri fiind atribuite antimicrobienelor.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. ” Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex”. Hepatologie. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Autorii au folosit date din registrul spaniol prospectiv pentru a arăta că creșterile enzimelor colestatice au fost asociate cu vârsta avansată și cu o predominanță masculină, în timp ce vârsta mai tânără și sexul feminin au fost asociate cu mai multe creșteri ale enzimelor hepatocelulare.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. „Fiabilitatea metodei de evaluare a cauzalității Roussel Uclaf pentru evaluarea cauzalității în leziunile hepatice induse de medicamente”. Hepatologie. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (Acest studiu evidențiază problemele de fiabilitate ale RUCAM pentru stabilirea diagnosticului de DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. „The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 511-517. (Autorii arată că, cu 10 ani de urmărire după ce au experimentatDILI, mai puțin de 4% dintre pacienți au dezvoltat o boală hepatică semnificativă din punct de vedere clinic.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. ” Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure”. Gastroenterology. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Acest studiu a fost un studiu prospectiv dublu-orb care a evaluat eficacitatea N-acetilcisteinei în tratamentul insuficienței hepatice acute nonacetaminofen. Rezultatele demonstrează că NAC îmbunătățește supraviețuirea fără transplant la anumiți pacienți.)

.