Enquanto inscrito na NIU, Harris estrelou seu primeiro grande papel no drama de basquete Above the Rim, estrelado por Tupac Shakur, e apareceu em muitas produções teatrais de várias peças off-Broadway. Harris posteriormente estrelou em vários locais de televisão e cinema antes de retratar o lendário guitarrista de rock Jimi Hendrix no filme Hendrix.
Até aquele ano, Harris recebeu sua primeira indicação ao Prêmio NAACP de Imagem para “Ator Coadjuvante de Destaque em um Filme em Movimento”, juntamente com a indicação ao Prêmio Blockbuster de Filme para “Ator Coadjuvante Favorito em um Filme em Movimento” por seu papel como Julius “Big Ju” Campbell in Remember the Titans. Em 2002, ele estrelou no Dame Dash produziu o filme cult classic Paid in Full, baseado na história real de três traficantes de Harlem, com Harris interpretando o verdadeiro rei Azie Faison.
Ele estrelou como Avon Barksdale, livremente baseado na vida real de Nathan Barksdale, nas três primeiras temporadas da série original da HBO The Wire, assim como um episódio na quinta temporada. Ele também produziu seu próprio álbum de estréia, Beautiful Wonderful, que foi destinado ao lançamento em 2005.
Em junho de 2008, o diretor Martin Guigui revelou que Harris foi elenco de Nate “Sweetwater” Clifton em Sweetwater, um filme sobre o primeiro jogador negro na NBA. A partir de março de 2018, ainda está em pré-produção.
Em 2009, Harris estrelou no filme Just Another Day, como um rapper fictício de sucesso chamado A-maze. O filme se concentra em um confronto entre um jovem rapper em ascensão e um mais velho no topo de seu jogo, o primeiro interpretado por Jamie Hector (cujo personagem Marlo Stanfield teve um papel semelhante em relação ao personagem de Harris em O Fio).
Em 2012, Harris narrou a ESPN 30 para 30 filmes Benji. No mesmo ano, ele também interpretou Harold “Mitch” Mitchell no renascimento de Um Bonde Chamado Desejo por Tennessee Williams; ao lado de Blair Underwood, Nicole Ari Parker e Daphne Rubin-Vega.
Em 2015, ele se reuniu com o membro do elenco de The Wire Michael B. Jordan para Creed, a mais recente parcela da franquia Rocky, ressuscitando o papel em sua sequela.