Redução aberta e fixação interna versus fundição para fraturas altamente cominutivas e intra-articulares do rádio distal (ORQUÍDEO): protocolo para um ensaio clínico multicêntrico randomizado

Desenho

O ensaio ORCHID (Open Reduction and internal fixation versus Cast immobilization for Highly comminuted, Intra-articular fractures of the Distal radius) é um ensaio pragmático, multicêntrico, que visa avaliar as diferenças nos resultados centrados no paciente entre duas grandes opções (i.e., placa trancada volar versus redução fechada e estabilização gessada) para tratamento de fraturas do punho em uma população idosa. 600 pacientes serão recrutados em 15 hospitais de vários níveis de atendimento e consultórios particulares associados em toda a Alemanha. Espera-se que 150 pacientes sejam recrutados durante o primeiro ano após o início de todos os centros, seguido do recrutamento de 300 e 150 pacientes nos anos seguintes.

Critérios de elegibilidade

Homens e mulheres com 65 anos ou mais com fratura intra-articular isolada, unilateral, fechada, cominutiva, do rádio distal (AO/OTA 23 C1, C2, C3) de acordo com o julgamento do cirurgião de plantão são inscritos no estudo.

Para evitar uma classificação errada da exposição, todas as radiografias serão avaliadas de forma central e independente por um cirurgião ortopedista e um radiologista. Em caso de desacordo, haverá uma avaliação consensual.

Apenas pacientes com um intervalo máximo de uma semana entre lesão e intervenção devem ser incluídos. Não é permitido nenhum pré-tratamento cirúrgico específico (i.e., cablagem K, fixação externa). Os pacientes devem ser capazes de entender o significado do estudo e suas conseqüências. O consentimento livre e esclarecido por escrito ou acordo verbal na presença de uma testemunha em caso de fratura da mão dominante e incapacidade de escrita é obrigatório para inclusão no estudo.

As pacientes serão excluídas se o cirurgião responsável solicitar tratamento cirúrgico, especialmente em caso de fraturas abertas ou outras situações em que o princípio da incerteza terapêutica (equipoise) seja violado.

Ainda, pacientes com alto risco de problemas de anestesiologia (ou seja pontuação de risco ASA > 3), infecção aguda, obesidade extrema (ou seja, IMC > 35 kg/m²), doença mental ou baixa adesão esperada será excluída da participação no ensaio. Se os pacientes emitirem uma determinada preferência de tratamento, também serão excluídos.

Randomização

Após terem concordado com a participação no estudo, os pacientes serão randomizados pelo cirurgião responsável para um dos braços do tratamento, usando uma ferramenta de randomização baseada na web (http://www.randomizer.at). A randomização é realizada por blocos com estratificação para os centros participantes.

Intervenções

Patientes só devem ser incluídos se não houver pré-tratamento específico (ou seja, realizado pelo médico ou -prescrito) dentro de uma semana após uma exposição traumática ao punho.

Todas as fraturas serão inicialmente reduzidas sob controle intensificador de imagem, seguido de estabilização gessada (Figura 2 e 3). A intervenção é realizada pelo cirurgião encarregado com comprovada experiência em redução e manobras de gesso. Os centros podem seguir suas técnicas preferidas de redução e fundição e intervenções estabelecidas localmente para o controle da dor (ou seja, bloqueio da fratura ou medicação para dor intravenosa).

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Tratamento não operatório

Se for aleatório para o tratamento não operatório, o tratamento gessado será continuado por seis semanas. Uma vez que o inchaço diminuiu, a tala é convertida em molde fechado (gesso duro ou molde leve). Os pacientes no braço não-operatório são geralmente tratados em ambulatório.

Tratamento operatório

Se for aleatório para o tratamento operatório, os pacientes serão internados no hospital e operados o mais cedo possível, dependendo das condições teciduais locais, hematoma e inchaço e adequação do paciente para anestesia.

ORIF será realizado através de uma abordagem volar e usando placas de travamento estáveis em ângulo (Figura 4, 5 e 6). O protocolo não obriga a determinados equipamentos. A ORIF é realizada sob plexo ou anestesia geral e orientação fluoroscópica. Todos os cirurgiões que realizam a operação têm experiência comprovada com o procedimento e estão familiarizados com os implantes utilizados. A estabilização gessada pós-operatória do punho não pode exceder duas semanas.

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Medidas de resultado

Resultado primário

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O objetivo primário do ORCHID é comparar os resultados relatados pelo paciente, como a função, Independência e qualidade de vida relacionada à saúde, medida com o Short Form 36 (SF-36) Physical Component Score (PCS), após tratamento operatório e não operatório de fraturas cominutivas do punho em vez de medidas substitutas (i.e., cicatrização radiográfica).

O Formulário Curto 36 (SF-36) é o questionário genérico de avaliação de saúde mais amplamente utilizado em todo o mundo. Sua validade e adequação para descrever o bem-estar em uma ampla gama de condições clínicas do ponto de vista do paciente tem sido amplamente estudada.

Desfechos secundários

Outra ferramenta rápida e validada é o EuroQol-5D (EQ-5D). Medidas de utilidade de saúde podem ser facilmente derivadas deste instrumento, permitindo análises de saúde-econômicas posteriores. Com o EuroQol-5D os resultados dos dois braços de tratamento podem ser comparados e a qualidade de vida relacionada com a saúde pode ser medida.

Além das formas genéricas, o questionário de 30 itens, auto-reportado Disability of the Arm, Shoulder and Hand Score (DASH) será utilizado como uma medida de resultados específica para uma doença.

O DASH foi seleccionado como a ferramenta de resultados específicos preferida devido à experiência mais longa adquirida com este instrumento na Alemanha. A validação transcultural começou já em 2003. O DASH é a ferramenta recomendada para a avaliação de resultados na directriz clínica nacional para a gestão de fracturas do raio distal http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/012-015.htm e mostra propriedades psicométricas comparáveis às da Avaliação do Pulso do Paciente PRWE na avaliação da recuperação após uma fractura do raio distal.

O SF-36, o DASH e o EuroQol-5D são avaliados como pacientes preenchidos questionários com a assistência de uma enfermeira do estudo durante a permanência na clínica ou na consulta ambulatorial.

A função do pulso em termos de amplitude de movimento (ROM) será medida utilizando um goniómetro. Finalmente, abordaremos a independência dos pacientes e sua capacidade de lidar com as atividades cotidianas, as internações em lares e a necessidade de assistência nas atividades da vida diária, e a mortalidade. Complicações (por exemplo, perda de redução, falha de hardware e colocação incorrecta, problemas de cicatrização de feridas, infecções, revisões, comprometimento neurológico, úlceras de pressão e outras) bem como eventos adversos graves (SAE) serão registados ao longo do estudo, e avaliados regularmente por um Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Avaliação e acompanhamento

Avaliação clínica e documentação do estudo consiste em seis visitas: linha de base (V1), intervenção (V2) e quatro exames de acompanhamento pós-operatório terminando com V6 após 12 meses (ver resumo na Tabela 1).

V1 – exame basal e randomização

Após verificação radiológica do tipo de fratura adequado, os critérios de elegibilidade são verificados na visita basal e na visita de entrada no estudo. Os objetivos e procedimentos do estudo são explicados aos pacientes pelos investigadores locais responsáveis, utilizando um folheto. O consentimento informado é obtido, e o participante do estudo é randomizado centralmente para o manejo operatório ou conservador. Demografia básica, comorbidade e histórico de quedas e fraturas, medo de queda e diagnóstico de osteoporose são registrados neste momento. Quedas, fraturas e medo de queda são variáveis associadas a um prognóstico geralmente mais pobre, incluindo maior mortalidade, e preditores de futuras quedas em pacientes idosos frágeis .

V2 – tratamento

Esta visita tem como objetivo descrever os procedimentos individuais e as complicações relacionadas ao procedimento (ver intervenções). Em ambos os braços de tratamento a intervenção é realizada pelo cirurgião responsável.

V3 – um a seis dias após a intervenção

Radiografias são realizadas para avaliar a qualidade da redução (inclinação radial, inclinação palmar, comprimento ulnar, bem como o posicionamento adequado das ferragens no braço do estudo cirúrgico). Para obter informações sobre a independência e o bem-estar auto avaliado antes do evento da fratura, o EuroQol-5D será questionado neste momento. Os investigadores estão cientes das limitações da avaliação retrospectiva da qualidade de vida, mas consideram importante uma classificação de base para as comparações longitudinais. Para evitar o viés causado pelo desconforto e dor no quadro de fraturas agudas, as informações da linha de base são coletadas após a estabilização da fratura e controle suficiente da dor.

V4 – duas semanas (± 3 dias) após a intervenção

O controle de duas semanas é crucial para decidir se o tratamento conservador pode levar à consolidação óssea em uma posição anatômica aceitável, ou se a conversão para a fixação cirúrgica é considerada necessária. Entre V2 e V4, outra tentativa de redução próxima e fundição é permitida. O tempo de internação, complicações e SAE e medicação concomitante (dor) são registrados.

V5 – três meses (± 7 dias) após a intervenção

Patientes são atendidos em consulta ambulatorial e examinados pelo cirurgião responsável. As radiografias dos pulsos são obtidas após três meses, e serão examinadas para cura e alinhamento. Além de outras complicações locais, os sinais da síndrome da dor crônica regional (SDRC I) são avaliados e o número de cursos de fisioterapia são documentados.

O SF-36, o EQ-5D, o DASH e a amplitude de movimento do punho serão avaliados por uma enfermeira treinada para limitar o viés.

V6 – doze meses (± 1 mês) após a intervenção, acompanhamento final

As pacientes são convidadas para uma consulta ambulatorial e são examinadas pelo cirurgião responsável para o acompanhamento final. As radiografias do punho são obtidas se o cirurgião considerar necessário. Outros resultados coletados por uma enfermeira do estudo compreendem o SF-36, o EQ-5D, o DASH e a ROM do punho, assim como complicações e SAE.

Se os pacientes não puderem visitar o centro de estudo, uma visita domiciliar é feita por uma enfermeira do estudo treinada, avaliando todos os escores e realizando o exame físico.

Figure 7 mostra a freqüência e o escopo das visitas ao centro de estudo.

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Bloqueamento

Opções para cegar os avaliadores de resultados foram discutidas extensivamente pelos membros do comitê diretor do estudo e do conselho consultivo metodológico. Os membros do painel consentiram em não cegar, considerando que cegar um tratamento não-operatório (casting) contra uma intervenção cirúrgica é bastante complexo e exigiria tempo, esforço e gastos. O SF-36 será avaliado por um examinador independente após três meses e um ano, limitando o grau de viés do observador para este desfecho.

Análise estatística

Tamanho da amostra e cálculo do poder

O tamanho da amostra é baseado na variável de desfecho primário e na análise primária. No ramo alemão do Projeto Internacional de Avaliação da Qualidade de Vida (IQOLA), o T-score linear transformado, PCS ponderado pelo fator US do escore SF-36 de 2525 sujeitos mostrou uma média de 50,6 com um desvio padrão de 9,8. Desvios-padrão de cerca de 10 foram observados também em estudos de fraturas de cotovelo .

Diferentes suposições podem ser encontradas sobre as diferenças minimamente relevantes clinicamente (MCRD) nas escalas de SF-36. Os investigadores da ORCHID consideram uma MCRD de 8 pontos com um desvio padrão de 30 clinicamente relevantes. Para a escala PCS com uma média padronizada de 50 e um desvio padrão de 10, isso resulta em uma MCRD de 8/3 = 2,67 pontos. Isto é próximo da proposta da Walters MCRD de uma diferença clinicamente relevante de 2,5. De acordo com outra abordagem estatística, a MCRD calcula para 2,83, contabilizando um coeficiente de fiabilidade reportado de 0,92. Usando uma MCRD mais conservadora de 2,5 com um desvio padrão de 10, 2 × 252 = 504 pacientes são necessários para detectar esta diferença com uma potência de 80% e um alfa bilateral de 5% com um teste para médias em amostras independentes.

O ensaio também deve ter potência suficiente para as análises de sensibilidade com o por protocolo-população. Incorporando 15% de drop-outs (ou seja, pacientes falecidos e perdas para acompanhamento), é necessário um tamanho total de amostra de n = 600 pacientes.

Análise de dados

A análise de confirmação será realizada com base numa população de intenção de tratamento (ITT) e com respeito aos princípios do ITT. Neste protocolo, nós aderimos ao significado original da análise de intenção de tratamento, ou seja, analisar os pacientes de acordo com sua atribuição aleatória, independentemente do tratamento realmente aplicado.

Análise adicional será conduzida na população por protocolo (por exemplo, pacientes atribuídos à redução fechada, mas passando para ORIF).

Estatística descritiva das variáveis contínuas e escores incluem o número de observações não negligenciáveis, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo, realizadas para os diferentes subgrupos, bem como para os grupos de tratamento e para o total. A descrição das variáveis categóricas (ordinais ou nominais) inclui o número e a porcentagem de pacientes pertencentes às categorias relevantes no grupo do estudo, bem como a cada grupo de tratamento.

O desfecho primário de eficácia é a Pontuação da Componente Física (PCS) do SF-36, determinada 12 meses após a randomização. A hipótese nula subjacente a ambas as intervenções é que ambas as intervenções levam a meios semelhantes do SF36-PCS em ambos os grupos de intervenção 12 meses após a aleatorização.

H0: μ1 – μ2 = 0

A hipótese alternativa é que qualquer intervenção tenha melhor desempenho que a outra:

HA: μ1 – μ2 ≠ 0

Uma intenção confirmatória de tratamento (teste bilateral), incluindo todos os pacientes como randomizados, será realizada sobre as diferenças médias dos valores do SF36-PCS entre os dois grupos de tratamento. A análise de covariância (ANCOVA) será utilizada para detectar possíveis efeitos do tratamento, com centro de ensaio, tipo de fratura e gênero como fatores e idade como covariantes contínuos.

Desfechos secundários serão analisados de forma exploratória, utilizando métodos estatísticos apropriados baseados na distribuição subjacente dos dados. Análises de sensibilidade serão conduzidas incluindo diferentes populações (população por protocolo, população de intenção de tratamento, com valores de desistência definidos para as piores pontuações), métodos estatísticos (métodos não paramétricos, análise de efeitos mistos), e covariates.

Métodos gráficos incluindo gráficos de dispersão e box-plots serão usados para visualizar possíveis correlações entre variáveis contínuas e diferenças entre grupos de intervenção. Nós iremos indicar explicitamente numeradores e denominadores em caso de dados incompletos, e serão feitas tentativas de imputação múltipla onde som e necessário. Todas as análises empregarão SAS Versão 9.1.

Desistência de pacientes e violações de protocolo

Patientes perdidos para acompanhamento ou que deixam o estudo precocemente são documentados, incluindo o motivo da desistência. Desvios da técnica cirúrgica orientada por protocolo, por exemplo, placas dorsais ou pinagem K-wire, serão registrados. Os pacientes que cruzarem de um braço de tratamento para outro, por exemplo, aqueles que foram designados para a fundição, mas que foram submetidos a ORIF secundária devido a perda inaceitável de redução, serão avaliados de acordo com a ITT.

Safety

Todos os eventos adversos (EA) durante o período do estudo serão documentados. As taxas de complicações e eventos adversos graves (EAS) fazem parte da análise de endpoints secundários e serão monitoradas de perto. As complicações esperadas em ambos os grupos de intervenção incluem perda de redução, deslocamento de hardware, falha de hardware, déficits sensomotores, síndrome do túnel do carpo, problemas de cicatrização de feridas, infecção superficial e profunda, úlcera de pressão cutânea, malunião, não-união, cirurgia de revisão e SDRC.

A gravidade das complicações é categorizada em menores e maiores e a sua causalidade para a intervenção do estudo é avaliada. Complicações que levam à revisão cirúrgica, morbidade ou mortalidade clinicamente importantes são classificadas como SAE. Todas as EAS ocorridas durante o período do estudo (independentemente de sua associação com a intervenção em estudo) são classificadas de acordo com sua magnitude e seus resultados.

A Data Safety and Monitoring Board (DSMB) foi constituída por cirurgiões traumatologistas independentes e um estatístico. Anualmente, os membros do conselho são fornecidos com dados de segurança (frequência e distribuição do SAE) e fornecerão recomendações ao investigador principal e ao comitê diretor para decidir sobre a continuação ou modificação do estudo.

Documentação do estudo e coleta de dados

Formulários de relato de caso baseados em papel (CRF) serão usados para documentação. As entradas serão transferidas para um formato eletrônico por pessoal treinado, usando uma estratégia de entrada dupla de dados. Todos os documentos originais estão disponíveis em formato eletrônico e em papel.

Todas as complicações e SAE são documentadas em uma folha de documentação especial. O SAE será informado ao investigador principal o mais rápido possível por fax, no prazo máximo de cinco dias.

Monitoramento

Para garantir a segurança e integridade dos dados clínicos dos pacientes, por exemplo, o procedimento correto de consentimento livre e esclarecido e a avaliação do desfecho primário na aderência ao protocolo do estudo, são estabelecidos procedimentos de monitoramento clínico contínuo. Monitores clínicos do Centro de Coordenação de Ensaios Clínicos (KKS), Heidelberg, Alemanha, introduzirão todos os centros aos procedimentos e documentação do estudo antes do início do ensaio. A monitorização no local durante o estudo será feita por visitas pessoais de acordo com os procedimentos operacionais padrão da KKS. Os monitores analisam, entre outros, as entradas nos formulários de relatório de caso com base nos documentos de origem. Portanto, cada investigador deve permitir aos monitores o acesso total a todos os documentos essenciais, e deve fornecer o apoio necessário aos monitores. Além das visitas regulares ao site, o suporte contínuo é garantido através da comunicação por e-mail e telefone entre o monitor e o site do estudo.

Segurança dos dados do paciente

Sobre o estudo, os sujeitos serão identificados apenas por um código de identificação individual. Os formulários de relato de caso serão armazenados de acordo com as leis locais de proteção de dados e serão tratados com a mais estrita confidencialidade. Os regulamentos apropriados da legislação local de protecção de dados serão cumpridos na sua totalidade. Apenas pessoas autorizadas (por exemplo, monitores clínicos) terão acesso aos dados pessoais. Durante as visitas ao local, os monitores clínicos inspecionarão os dados relacionados ao paciente para garantir a adesão às leis de proteção de dados e a exatidão e integridade dos dados.

Pectos éticos

Os procedimentos estabelecidos no protocolo do estudo, relativos à condução, avaliação e documentação deste estudo, são elaborados para garantir que todas as pessoas envolvidas no estudo obedeçam às Boas Práticas Clínicas (BPC) e aos princípios éticos descritos na Declaração de Helsinque. O estudo é realizado em conformidade com as exigências legais e regulamentares locais, embora a Lei Alemã de Drogas e a Lei de Dispositivos Médicos não sejam aplicáveis.

Antes da inscrição do primeiro sujeito, todas as exigências éticas e legais foram cumpridas através da aprovação sem reservas pelos conselhos de revisão institucionais (IRB). O protocolo final do estudo e a versão final do termo de consentimento livre e esclarecido foram aprovados pelo comitê de ética da Universidade de Ulm, que é responsável pelo Investigador Principal. As avaliações críticas de riscos e benefícios foram realizadas por especialistas médicos com antecedência.

O investigador principal de cada centro garante que todas as pessoas que auxiliam no estudo estejam adequadamente informadas sobre o protocolo, os tratamentos do estudo e suas funções e deveres relacionados ao estudo.

Antes de ser inscrito no estudo clínico, cada sujeito deve consentir em participar após a natureza, escopo e possíveis consequências do estudo clínico terem sido explicadas a ele ou ela de uma forma oral e escrita compreensível. O sujeito deve dar seu consentimento por escrito ou oralmente na presença de uma testemunha independente antes da randomização.

Resultados do estudo serão publicados de acordo com as recomendações emitidas pela rede EQUATOR (Enhancing Quality and Transparency of Health Research), especificamente a versão mais recente da declaração do CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).