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Discussão

As causas do câncer de glândula salivar não foram determinadas. Vários fatores foram sugeridos etiologicamente, incluindo a radiação ionizante com todos os cânceres salivares 13 e uma predisposição familiar para o câncer de parótida 14. A prova de causa e efeito ainda não foi estabelecida, porém nestas associações postuladas, e a etiologia da maioria dos cancros da glândula salivar não pode ser determinada. Observamos um aumento da incidência de segundos tumores malignos primários decorrentes de epitélio glandular em pacientes com um tumor salivar primário. Vale a pena ressaltar que nossos pacientes não desenvolveram segundos tumores primários nos pulmões, o que é uma ocorrência típica em neoplasias malignas da cabeça e pescoço da mucosa 15-18. Em 5/50 (10%) dos nossos pacientes com uma malignidade parótida primitiva (excluindo linfomas), foi registrado um histórico familiar positivo para câncer gástrico, que geralmente responde por 1,5% de todas as malignidades na população geral dos países ocidentais 19. Esta parece ser uma observação bastante marcante que requer mais estudos para ser confirmada e pode indicar factores predisponentes comuns para o cancro salivar e gástrico. Em nossa série, as neoplasias malignas salivares podem não ter ocorrido entre parentes dos pacientes, pois o câncer salivar é muito mais raro do que o câncer de estômago, mesmo em indivíduos suscetíveis; por outro lado, uma predisposição familiar para o câncer gástrico foi há muito postulada 20 21,

A histologia dos tumores primários das glândulas salivares varia consideravelmente. Se, por um lado, os histotipos benignos não são tão numerosos e as questões histopatológicas são menos urgentes, por outro, o diagnóstico histológico das lesões malignas é um ponto crítico. Os histotipos primários das glândulas salivares malignas têm sido classicamente subdivididos em grau alto e grau baixo, com base principalmente no critério de agressividade clínica. Alguns histótipos (como os carcinomas mucoepidermoides) podem ser de grau alto ou baixo, enquanto para outros o grau é sempre o mesmo (o carcinoma cístico adenoideano é sempre considerado grau alto). Na série descrita pelo Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 9 10 22-24, 6 histotipos relativamente frequentes foram responsáveis por mais de 95% dos tumores salivares malignos. Os restantes 5% dos tumores salivares primários podem ser considerados referenciáveis a pelo menos outros 10 epiteliais, e a vários histotipos mesenquimais, raros. Considerando a baixa incidência global de cânceres de glândula salivar, cada um destes histotipos é muito raro e pode ser muito difícil de diagnosticar para o histopatologista, cuja experiência neste campo específico é frequentemente limitada. A distribuição dos vários histotipos encontrados na presente série mostra diferenças marcantes na incidência quando comparada com as grandes séries do MSKCC, assim como com os dados relatados na literatura. Essas diferenças podem ser de origem epidemiológica, mas também podem estar relacionadas às leituras dos vários histopatologistas; vários aspectos, como as dificuldades de diagnóstico mencionadas acima e o prognóstico inesperado dos CCS em nossa série, que foi pior que o dos carcinomas císticos adenoides, nos levaram a supor que a subjetividade dos exames histopatológicos desempenhou um papel fundamental. Por esta razão, após a fundação do “Multidisciplinary Head and Neck Tumor Board”, em nossa Instituição, em 2005, começamos a submeter todas as nossas amostras (de glândulas salivares, bem como dos outros sítios da cabeça e do pescoço) ao mesmo histopatologista, que está interessado na condição patológica em estudo e, além disso, estando envolvido em nosso grupo, está rapidamente ganhando experiência. Um correto diagnóstico histopatológico é fundamental, sendo muitas vezes o fator limitante na prática clínica, tanto no que diz respeito ao melhor manejo quanto para a avaliação dos resultados do tratamento.

A parótida é a única glândula salivar com linfonodos intraparenquimatosos (5 a 7) que pode coletar células metastáticas; estes nós dentro da substância da glândula não são facilmente palpados e tornam-se visíveis apenas quando são aumentados. Distingui-los dos tumores da glândula parótida primária por meio da palpação ou por meio de imagens pode ser difícil. As massas com crescimento agressivo podem, portanto, ser secundárias, mais freqüentemente devido a metástases nodais de carcinomas escamosos cutâneos (CEC) e melanomas 25, ou relacionadas a malignidades hematológicas e, em particular, a linfomas. Linfomas da parótida, decorrentes de tecido linfático difuso dentro da glândula (linfomas extra-nodais), também foram descritos, especialmente na doença de Sjögren 26. Todas estas neoplasias malignas não salivares são frequentemente submetidas a tratamento cirúrgico primário como se fossem principalmente salivares, uma vez que pode ser impossível definir um diagnóstico antes do relato histológico da amostra cirúrgica quando a história clínica não é clara. Uma anamnese adequada é, portanto, fundamental, pelo menos na suspeita de que uma massa parótida seja secundária. Embora, antes da cirurgia, seja obrigatório que o cirurgião avalie o risco de malignidade, pois ela afeta o prognóstico e, sobretudo, a atitude em relação ao nervo facial, cujo sacrifício pode ser necessário em neoplasias malignas sólidas. A suspeita de malignidade, portanto, altera o consentimento informado, evitando as controvérsias legais relacionadas com as chamadas surpresas histológicas. Em nossa opinião, as surpresas histológicas devem ser extremamente raras: a malignidade quase sempre pode ser suspeita, pelo menos, 4 (cerca de 6%) surpresas histológicas, sem suspeita de malignidade antes da operação, em 2 destes casos a surpresa foi intra-operatória, com dificuldades surgindo na dissecção do nervo (que de qualquer forma foi preservado). A prevenção de surpresas é obtida através de anamnese adequada, exame físico, imagem e FNAB. Com exceção da exploração cirúrgica, o exame físico continua sendo a ferramenta mais importante para o diagnosticador experiente: uma massa dura com fixação é susceptível de ser maligna; as diretrizes da NCCN para o tratamento do câncer de cabeça e pescoço sugerem alguns critérios de suspeita, como uma massa > 4 cm, ou decorrente do lobo profundo 8. A origem no lobo profundo é provavelmente um critério de suspeita de malignidade, a frequência de massas de lobo profundo, na série aqui apresentada, é definitivamente maior nas lesões malignas (35%) do que nas massas benignas (cerca de 10%), como confirmado também por outro estudo recente 21. Na primeira observação clínica de uma massa parótida, sintomas e sinais como comprometimento da função nervosa (10-20% dos tumores parótidos malignos) e/ou dor facial (10-15%) aumentam muito a preocupação com a malignidade 22 27. Em nossa série, o déficit facial foi praticamente tão freqüente quanto os dados relatados na literatura (19%), enquanto a dor facial é definitivamente mais incomum (4%). As imagens ajudam a definir as dimensões, o local de origem, o envolvimento em estruturas adjacentes que podem ser difíceis de avaliar por meio do exame físico (como o espaço parafaríngeo). O papel da análise citológica obtida através da FNAB, em casos com suspeita de malignidade, ainda é debatido e já foi investigado pelo nosso grupo 3;4. Alguns autores objetaram que ela nunca modifica a atitude clínica devido à sua baixa sensibilidade (taxa relativamente alta de falsos negativos). Isto não é completamente verdade e, em nossa opinião, o FNAB pode muitas vezes ser útil:

• quando é positivo, quase confirma a suspeita de malignidade (alta especificidade) e nos permite não apenas planejar o procedimento cirúrgico e possivelmente um procedimento reconstrutivo do nervo facial, mas, sobretudo, obter um consentimento informado adequado quanto ao manejo do nervo facial;

• quando a cirurgia não é indicada devido às características não só do paciente (más condições gerais), mas também do tumor (doença disseminada), fazer o diagnóstico pela FNAB da lesão parotídea pode ser importante;

• se o relatório da FNAB revelar ou sugerir linfoma, o diagnóstico e o trajeto terapêutico mudam radicalmente e a parotidectomia pode ser evitada.

No entanto, a presente série, que inclui apenas pacientes submetidos à cirurgia, não é um modelo adequado para a avaliação da eficácia do FNAB, cujo papel mais útil é oferecer a possibilidade de evitar a cirurgia.

No que diz respeito às neoplasias malignas, como as metástases linfáticas regionais, em uma grande série relatada pelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 14% dos pacientes apresentaram metástases nodais palpáveis. Além disso, 24% dos pacientes com tumores de alto grau demonstraram este achado, em comparação com apenas 2% dos pacientes com lesões de baixo grau. Além disso, no grupo de pacientes que tiveram pescoço clinicamente negativo, mas foram submetidos a dissecções eletivas do pescoço, 49% dos tumores de alto grau e 7% dos de baixo grau tiveram o pescoço histologicamente positivo 22 28. Com base em nossos dados, o problema da metástase cervical parece ser menos crucial: em nossa série, realizamos uma dissecção profilática do pescoço em 13 casos de cN0 com apenas pN+ (7,7%) e não tivemos falhas de tratamento devido a recidiva regional. A irradiação do pescoço em casos de alto risco (como definido acima e pelas diretrizes da NCCN) parece ser adequada para controle regional na maioria dos casos de cânceres salivares e em pacientes não dissecados, quando irradiamos o leito cirúrgico, realizamos irradiação profilática também no pescoço.

Os resultados de vários estudos confirmam que o controle loco-regional e a sobrevida tendem a ser melhores na fase III /IV e lesões de alto grau submetidas à cirurgia e radioterapia adjuvante do que com cirurgia isolada 29 30 e isto é confirmado também pelas diretrizes internacionais 8. Esta observação parece apopriada, em particular para as neoplasias malignas do lobo profundo do parótido, pois estas estão frequentemente rodeadas de pouco ou nenhum parênquima glandular; assim, mesmo a melhor das técnicas cirúrgicas consiste principalmente na enucleação tumoral com alta probabilidade de deixar in situ tecido residual histológico tumoral residual. Portanto, realizamos radioterapia + quimioterapia nos casos de tumores císticos intermediários, de alto grau ou adenoidescísticos, com margens próximas ou positivas, invasão neural/perineural, metástases linfonodais, invasão linfática/vascular, doença de estágio IV, malignidades salivares profundas do lobo.

Avida específica da doença diminui por muitos anos, especialmente em pacientes com carcinoma cístico adenoideano e tumor maligno misto, devido a metástases distantes, que têm sido relatadas em aproximadamente 20% das malignidades parotídeas, principalmente de alto grau, e são preditivas de mau prognóstico 22. Em particular, 40% dos pacientes com carcinoma cístico adenoideano e 26-32% com tumores malignos mistos demonstraram esta característica 9 10. Em todas essas lesões, o local das metástases distantes é, na maioria das vezes, o(s) pulmão(s). Em nossa série, as metástases pulmonares ocorreram em 10% dos pacientes com neoplasias malignas decorrentes de tecido salivar, sendo as metástases à distância uma causa de insucesso tão freqüente quanto a recidiva local. No entanto, as metástases à distância podem nem sempre representar um evento terminal e, portanto, não impedem necessariamente o tratamento da doença primária, especialmente no carcinoma cístico adenoideano. Em nossa série, 3 pacientes ainda estão vivos com suas metástases in situ, um deles, com carcinoma cístico adenoideano, está vivo 2 anos após o diagnóstico de recidiva pulmonar. Vale ressaltar que na presente série nenhum dos pacientes teve o diagnóstico de metástases à distância quando foi realizada a parotidectomia.

Overall, o prognóstico para câncer de glândula parótida é melhor do que o das lesões da glândula submandibular: 50-81% de sobrevivência em 5 anos é relatada para a primeira e 30-50% para a segunda 22. Na presente série, a sobrevida global em 5 anos e a sobrevida específica em 5 anos da doença foram, respectivamente, 72% e 89% em pacientes com câncer primário da parótida salivar. Várias investigações anteriores mostraram que o estágio avançado, grau histológico mais elevado e localização sub-mandibular eram prognósticos de pior resultado e, além disso, foram relatadas diferenças nas características histológicas para afetar a história natural 9 14 23 31-34. Em nossa série, a classificação nem sempre foi avaliada pelos histopatologistas e não foi demonstrado que o histotipo afetasse significativamente o prognóstico, provavelmente também por causa de todas as dificuldades acima mencionadas do diagnóstico histopatológico e pela falta, nos anos em exame, de um histopatologista dedicado em nossa Instituição. O VII comprometimento nervoso e as margens positivas/fechadas na amostra histológica são os únicos parâmetros clínicos, no momento do diagnóstico, associados a diferenças significativas de sobrevida em nossa série. Em particular, o VII comprometimento clínico do nervo, no momento do diagnóstico, é o marcador prognóstico mais significativo (Fig. 4, p = 0,006 no Log-Rank), de acordo com a maioria dos dados da literatura 35 36,

A importância das margens positivas/fechadas pode sugerir a extensão das indicações de sacrifício nervoso, pois a tentativa de preservar o nervo às vezes leva o cirurgião a deixar a doença microscópica (ou mesmo macroscópica) para trás. Entretanto, essa atitude “destrutiva” com ressecção liberal do nervo facial (e de outras estruturas importantes) não domina mais a filosofia cirúrgica. Ao invés disso, a dependência do cirurgião da radioterapia pós-operatória para tratar a doença histológica e a probabilidade de metástases distantes fazem com que muitos cirurgiões relutantes em sacrificar um nervo facial funcional também no caso de uma malignidade clara e difícil de dissecar. Se analisarmos nossos resultados mais profundamente, passamos a compartilhar essa forma de minimalismo cirúrgico que vem ganhando consentimento nos últimos anos. De fato, o sacrifício do nervo facial, na nossa série, está associado a uma sobrevida menos favorável, mesmo que não tenha significado estatístico, pois o parâmetro prognóstico mais significativo da nossa série, o envolvimento clínico no VII nervo, sempre exigiu a ressecção dessa estrutura, o que claramente não ajudou a melhorar o prognóstico.

Na presente série, os piores problemas na dissecção do nervo, especialmente em consideração à histologia benigna, são encontrados em recidivas multi-nodulares de adenomas pleomórficos, na presente série, como em outras da literatura 6 37 38. De fato, a incidência de disfunção facial permanente é marcadamente maior nos casos de recidiva de adenomas pleomórficos (8,3%) do que nos casos de cirurgia com preservação nervosa por malignidade (3,7%). Em nossa opinião, nestes casos, a melhor defesa para o cirurgião é o consentimento informado adequado dos pacientes, que devem ser informados sobre a possibilidade concreta de paralisia facial após uma operação para uma doença benigna. Este evento é o principal argumento a favor de uma cirurgia extensa (pelo menos uma parotidectomia superficial) em adenomas pleomórficos. Por outro lado, não acreditamos na utilidade da irradiação nestes casos, pois pode tornar a cirurgia subseqüente ainda mais complicada, sem dados significativos sobre a eficácia clínica 37 39,

A maioria dos nossos pacientes operados por uma malignidade com margens positivas tinham sido submetidos à parotidectomia total com sacrifício nervoso, o que não é, portanto, uma solução para os problemas de margens. De fato, quando disponíveis no laudo histopatológico, as margens positivas foram encontradas geralmente fora da parótida, devido ao envolvimento de outras estruturas, portanto, provavelmente uma atitude mais agressiva é justificada em estruturas extraglandulares, possivelmente recorrendo mais frequentemente a técnicas reconstrutivas.

Na nossa opinião, disfunção nervosa clínica e extensão extra-parotídea, muitas vezes não associada a tumores volumosos, em nossa experiência (Fig. 5), são, em si, expressão de tumores intrinsecamente mais agressivos e podem ser interpretados como fatores prognósticos independentes.