Herpesvirus e AD
Itzhaki e colegas identificaram primeiro a infecção cerebral com HSV1 como fator de risco para AD . Uma alta proporção de indivíduos idosos cognitivamente saudáveis e pacientes com DA tem DNA HSV1 no tecido cerebral após a morte . A capacidade de neutralização específica do HSV1 dos soros de AD é reduzida mesmo na presença de grande quantidade de imunoglobulina G3 (IgG3). Como a IgG3 desempenha um papel fundamental na neutralização da capacidade do HSV1 de escapar às respostas imunológicas, estes dados reforçam a hipótese de um papel patogénico do HSV1 na AD . A relevância da infecção cerebral pelo HSV1 para o desenvolvimento da DA é apoiada por estudos sobre a Apolipoproteína E (APOE)-ε4 ratos transgênicos, que mostram marcadas mudanças comportamentais e patológicas em animais infectados pelo HSV1 . As reativações repetidas do vírus desencadearam o acúmulo progressivo de biomarcadores moleculares da DA no neocórtex e hipocampo e se correlacionaram com déficits cognitivos crescentes, tornando-se irreversíveis após sete ciclos de reativação . O HSV1 acelerou significativamente a formação amilóide do Aβ42 em comparação com o sobrenadante de células não infectadas e catalisou a agregação do Aβ42, um importante constituinte das placas amilóides na DA, in vitro e em modelos animais . A infecção in vitro com HSV1 mostrou afetar o processamento e distribuição da APP (proteína precursora da amilóide), o precursor da neurotóxica Aβ, por múltiplos mecanismos. Mesmo o evento mais precoce na infecção pelo HSV1, a ligação do vírus às membranas neuronais, demonstrou aumentar a fosforilação do APP e o acúmulo do Aβ . Enquanto a agregação característica da proteína AD parece resultar indiretamente de mecanismos que facilitam a entrada e transporte viral, o HSV1 também inibe diretamente o processamento autofágico através das ações da proteína viral ICP34,5 (proteína celular infectada 34,5) pela ligação de Beclin-1, uma proteína crítica no início da autofagia . Recentemente, um estudo de coorte retrospectivo investigou a associação entre infecções por HSV e demência e os efeitos dos medicamentos anti-herpéticos sobre o risco envolvido. Os autores inscreveram um total de 33.448 indivíduos. Esta análise revelou uma relação de risco de 2,564 para o desenvolvimento de demência na coorte infectada pelo VHS em relação à não-infecção por VHS. Uma redução do risco de desenvolvimento de demência em pacientes afetados por infecções pelo HSV foi encontrada no tratamento com medicamentos anti-herpéticos (FC: 0,092). A idéia está sendo testada em um estudo de Fase II que está atualmente avaliando se o valaciclovir diário retarda o declínio cognitivo em 130 pessoas com DC leve que testaram positivo para HSV1 ou 2 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03282916).
Um estudo recente implicando herpesvírus na patogênese da demência tardia tem despertado muito interesse na pesquisa da DC. O estudo realizado pela Readhead e colegas utilizou uma estratégia computacional determinando que os níveis de RNA de HHV6A e Herpesvírus Humano 7 (HHV7) e a quantidade de DNA de HHV6A foram aumentados em múltiplas regiões cerebrais de amostras de tecido pós-morte de pacientes com DA em comparação com os controles e que o aumento correlacionado à placa amilóide, densidades de emaranhados neurofibrilares e índices clínicos de demência. O risco relativo dos genes que modulam a expressão dos reguladores para o processamento da proteína precursora Aβ correlacionou-se com a abundância viral. Estas observações não conseguiram detectar a associação com a infecção pelo HSV1, um fator de risco para a DC, como demonstrado pelo trabalho precoce de Itzhaki e colegas . Da mesma forma, a presença do vírus Epstein-Barr (EBV) não foi detectada, em contraste com os resultados de Lin e colegas, que analisaram DNA isolado de leucócitos de sangue periférico e amostras de cérebro de pacientes com AD . Foi encontrado ADN de HSV1, EBV e HHV6, mas não de citomegalovírus (CMV). Curiosamente, HHV6 foi encontrado em 70% dos cérebros AD versus 40% dos controles, enquanto HSV1 foi encontrado em níveis elevados em ambos. Carbone e colegas encontraram HHV6 em 23% das células mononucleares do sangue periférico em comparação com 4% dos controles. Vale a pena notar que estes trabalhos empregaram apenas PCR aninhados para analisar as amostras, sem qualquer confirmação usando métodos mais reprodutíveis e com menor risco de contaminação por transporte.
Jeong e Liu encontraram algumas controvérsias nos resultados obtidos pela Readhead e colegas . Em particular, eles sustentaram que os métodos quantitativos empregados pela Readhead e colegas eram inadequados para conjuntos de dados esparsos do tipo analisado. Observaram que os níveis extremamente baixos de expressão de RNA e DNA viral nas amostras de cérebro colocam um problema de limites de detecção, sugerindo que o estudo publicado não prova uma ligação entre AD e carga viral. Da mesma forma, Agostini e colegas não observaram qualquer relação entre a resposta imune humoral contra o HHV-6 e AD e o dano cognitivo leve amnéstico (aMCI). Westman e colegas encontraram significativamente menor reatividade de IgG HHV6 em indivíduos com DA em comparação com controles não dementes, enquanto não houve diferenças no HSV, Varicella zoster virus (VZV), ou níveis de anticorpos CMV entre os grupos. A análise das células mononucleares do sangue periférico apresentou níveis comparáveis de DNA HHV-6 em PBMCs de AD e indivíduos não documentados. Recentemente, Chorlton relatou uma alternativa na análise de sílica dos resultados do Readhead e dos colegas . O autor mostrou que o ViromeScan modificado usado pelo Readhead e colegas provavelmente sobrestima amplamente as contagens de leitura viral e na maioria dos casos (28 das 30 amostras de leitura viral de topo) identifica leituras virais quando provavelmente nenhuma está presente. A simulação mostrou este método alternativo como sendo sensível e o método Readhead e colegas como sendo altamente inespecífico.
Recentemente, Allnutt e colegas usaram dados de sequenciamento de RNA para pesquisar transcrições virais. Para isso, eles fizeram uso de dados que tinham sido obtidos de dois repositórios diferentes: um consistindo de 301 amostras de cérebro postmortem do Mount Sinai Brain Bank e o segundo de 600 amostras de cérebro do Religious Orders Study e Rush Memory and Aging Project. Ambas as coleções continham cérebros tanto de pacientes com doença de AD como de controles saudáveis. Usando o algoritmo PathSeq, que foi projetado para arar através de grandes quantidades de dados de seqüenciamento humano e escolher seqüências microbianas, incluindo 118 vírus, eles não revelaram diferença estatisticamente significativa na quantidade de RNA HHV6A ou HHV6B entre cérebros doentes e saudáveis em nenhum dos dois coortes. Por exemplo, no grupo de ordens religiosas, HHV6A foi detectado em apenas um dos 173 cérebros com DA confirmada e um dos controles de 158 anos de idade. As triagens para outros vírus, incluindo EBV e vários herpesvírus adicionais, também não mostraram diferença significativa entre cérebros ou controles doentes. Os resultados foram confirmados também testando 708 amostras saudáveis ou doentes de DNA viral HHV6A ou HHV6B que haviam sido extraídas. Eles não encontraram diferença significativa entre as amostras de AD e os controles.