Introdução
Esclerose múltipla (EM) é uma doença neuroinflamatória crônica e a causa mais freqüente de incapacidade neurológica em adultos jovens. Os tratamentos atuais diminuem os ataques, mas podem não conseguir prevenir a progressão a longo prazo. Por isso, é de importância crucial a iluminação de novos factores de deterioração e protecção na EM. Há quase 50 anos, a fragilidade das hemácias (hemácias) estava aumentada na EM e ainda mais durante os ataques (P<0,01).1 Essas observações foram negligenciadas até os últimos anos e ninguém questionava a influência da fragilidade das hemácias e da hemoglobina livre (Hb) na EM. Mas isso mudou nos últimos anos.2-6 Em 2009, foi relatada uma diminuição da fluidez das membranas das hemácias na EM.2 Em 2011, a hemoglobina livre circulante mostrou romper a barreira hematoencefálica, acompanhada de deposição de ferro, peroxidação lipídica e inflamação perivascular.3 Em 2014, a extravasação subclínica crônica da hemoglobina livre foi proposta como um importante componente neurodegenerativo na EM.4 Em 2015, descobriu-se que produtos de degradação da Hb livre danificaram a mielina, onde a globina desencadeou a ligação cruzada da proteína oxidativa básica da mielina, e a heme foi transferida para os lipídios envolvidos na peroxidação lipídica.5 Embora a contagem de hemácias esteja dentro da faixa de normalidade em pacientes com EM, ela mostra uma correlação inversa com a duração da doença e a Escala de Estado de Deficiência Expandida (EDSS).6 Em adultos, três Hb’sexist: HbA maior (α2β2, ~96%-97%), e HbA2 menor (α2δ2, <3%), e HbF (F para fetal, α2γ2, <0,6%).7 Até o momento, nenhum estudo questionou o papel das hemácias adultas menores na EM, o que afeta a estabilidade das hemácias. Neste estudo, investigamos as associações entre os níveis de HbA2 e os escores de gravidade da EM (MSSS).
Materiais e métodos
Desenho do estudo e seleção dos pacientes
Um total de 146 pacientes consecutivos de EM que foram admitidos na policlínica de EM no Hospital Universitário Bezmialem entre janeiro de 2014 e março de 2015 foram inscritos no estudo após a obtenção de seu termo de consentimento livre e esclarecido. Os critérios de inclusão exigiam que os pacientes tivessem entre 17 e 65 anos de idade e que tivessem pelo menos concluído o ensino fundamental. O estudo foi iniciado após a aprovação do Comitê de Ética do Hospital Universitário de Bezmialem (número de aprovação: 71306642/050-01-04/78; data de aprovação: 19 de março de 2014). Dois neurologistas com experiência clínica em EM confirmaram o diagnóstico de acordo com os Critérios de Diagnóstico McDonald’s Revisados (2010). Todos os pacientes foram submetidos a um exame físico detalhado e anamnese. Os pacientes que sofriam de qualquer doença associada à hipoxia (doença pulmonar, acidente vascular cerebral ou cardíaco) ou que consumiam drogas anti-retrovirais foram excluídos devido a uma possível interferência com os níveis de HbA2. A extensão da incapacidade física em pacientes com EM foi medida com o EDSS. Foi empregado um MSSS estabelecido, que é obtido pela divisão do valor do EDSS da duração da doença, a fim de representar a gravidade da doença como um todo, ao invés de ser transversal.8
Metodologia da cromatografia líquida de alto desempenho da análise de Hb menor
As amostras de sangue foram coletadas em tubos Vacutainer (Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, EUA) contendo ácido etilenodiaminotetracético. As amostras de sangue foram mantidas a 4°C pelo menos durante 1 semana. Elas foram então processadas no analisador HLC-723 G7 (Tosoh Bioscience, Rivoli, Itália). Este analisador é um sistema de cromatografia líquida de alto desempenho totalmente automatizado usando reagentes e condições especificamente projetadas para separar e quantificar HbA2, HbF e as variantes de Hb mais frequentes.
Análise estatística
Para a análise estatística, foi utilizado o Number Cruncher Statistical System® 2007 (NCSS, LLC, Kaysville, UT, EUA). Valores de média, desvio padrão, mediana, frequência, taxa, mínimo e máximo foram utilizados como estatística descritiva. Para variáveis quantitativas sem distribuição normal, foi utilizado o teste U de Mann-Whitney para comparar dois grupos, e o teste de Kruskal-Wallis para comparar três ou mais grupos. A correlação de Spearman foi utilizada para definir as correlações entre as variáveis quantitativas. O modelo linear generalizado foi empregado para determinar o efeito combinado dos fatores de modificação sobre o MSSS. As significâncias foram avaliadas em P<0,01 e P<0,05. Para analisar os diferentes níveis de HbA2 em diferentes grupos de medicamentos, o teste de Kruskal-Wallis foi primeiramente empregado caso houvesse uma diferença geral entre os diferentes grupos de medicamentos. Em seguida, a correção de Bonferroni e o teste U de Mann-Whitney foram utilizados para analisar as diferenças entre os diferentes regimes medicamentosos.
Resultados
Tabela 1 demonstra as características demográficas e grupos de tratamento da população estudada. A idade média dos pacientes foi de 39,21±10,90 anos; 101 casos (69,2%) eram do sexo feminino e 45 (30,8%) do sexo masculino. Com exceção de cinco casos, que foram tratados com azatioprina (n=2), natalizumab (n=1), fumarato de dimetila (n=1) e ciclofosfamida (n=1), todos os grupos de tratamento incluíram 12 ou mais pacientes. Os níveis de HbA2 foram maiores nos casos de EM remitente recorrente do que nos casos progressivos (EM progressiva primária + EM progressiva secundária), (2,17 versus 2,11 ), nos quais a diferença foi próxima à significância (P=0,053).
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Tabela 1 Características demográficas e grupos de tratamento da população estudada |
Tabela 2 demonstra todas as variáveis que podem possivelmente influenciar o MSSS, incluindo parâmetros demográficos e bioquímicos, e significâncias que foram determinadas via correlação de Spearman. Todos os parâmetros bioquímicos listados na Tabela 2 estavam dentro dos limites normais em toda a população do estudo (dados não mostrados). Com as análises de Spearman, foi revelado que a idade e o volume corpuscular médio (VMC) tiveram correlações positivas significativas com a MSSS (R=0,396, P<0,001 e R=0,197, P=0,018, respectivamente). Por outro lado, a idade de início da doença, hemácias e HbA2 tiveram correlações negativas significativas com a MSSS (R=-0,192, P=0,020; R=-0,180, P=0,031; e R=-0,186, P=0,025, respectivamente). Níveis de HbA2 positivamente correlacionados com RBC (R=0,292, P<0,001) e negativamente com a largura de distribuição de eritrócitos – desvio padrão (RDWsd; R=-0,281, P=0,001). Não encontramos nenhuma associação entre os outros parâmetros do hemograma e HbA2 ou MSSS. Não houve correlação entre o MSSS e Hb, ferro, ferritina, vitamina B12, ácido fólico, vitamina D, hormônio estimulante da tireóide e HbF (P>0,05). A Tabela 3 demonstra os resultados de um modelo linear generalizado, que temos empregado para uma avaliação mais precisa dos fatores modificadores do MSSS. Nesse modelo, o MSSS foi determinado como uma variante dependente; enquanto idade, idade de início da doença, hemácias, MCV, HbA2 e tabagismo foram determinados como possíveis covariantes. As avaliações revelaram que o modelo proposto exerceu um alto significado (P<0,001), e foi demonstrado que a idade e o HbA2 afetaram estatisticamente de forma significativa a MSSS. Se a influência das outras covariantes foi excluída, um único aumento unitário na idade aumentou o MSSS 1,018 vezes (odds ratio : 1,018, (1,001-1,035)]; P: 0,019). Para o HbA2, se a influência das outras covariantes foi excluída, um aumento unitário de HbA2 diminuiu o MSSS 0,399 vezes (OR ; P<0,001) com uma significância muito maior.
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Tabela 2 Análise de variáveis correlacionadas com o MSSS |
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Tabela 3 Resultados do modelo linear generalizado do MSSS |
Figure 1 é um gráfico de caixa que representa valores medianos de HbA2 em diferentes grupos de tratamento. Grupos incluindo <12 pacientes foram omitidos. O teste Kruskal-Wallis revelou uma diferença significativa nos níveis de HbA2 entre os cinco diferentes grupos de tratamento (P=0,033). A correção de Bonferroni dos resultados do teste de Mann-Whitney U demonstrou que pacientes com EM tratados com interferon (IFN)-β1a tiveram níveis de HbA2 proeminentemente mais altos em comparação àqueles tratados com acetato de glatiramer (P=0,002). Não houve diferença entre o regime de outros medicamentos ou o grupo não tratado (P>0,05).
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Gráfico de gráfico de caixa 1 representando valores medianos de HbA2 em diferentes grupos de tratamento. |
Discussão
Até agora, o HbA2 era considerado principalmente como não funcional, embora poucos estudos tenham demonstrado a provável atividade protetora do HbA2 sob condições estressantes. O nível de HbA2 aumenta durante eventos cardíacos isquêmicos e diminui após a recuperação.9,10 Tanto o HbA2 quanto o HbF aumentam durante infartos do miocárdio,11 mas apenas o traço de talassemia β, que induz HbA2 mais alto, reduz o risco de evento cardíaco isquêmico.12 O HbA2 e seu produto de desnaturação hemicromo A2 ligam-se às proteínas da membrana da hemácia em maior extensão do que o HbA ou hemicromo A maior e exercem maior estabilidade.13 A estabilidade térmica do HbA2 é maior entre as variantes instáveis de Hb e o HbA nativo.14 O HbA2 controla a forma da hemácia através da regulação do co-transporte K-Cl e do ajuste do pH celular.15 Os níveis totais de Hb diferem entre homens e mulheres, e os níveis de Hb livre flutuam dependendo da presença de condições hemolíticas, como infecções. Por outro lado, sexo, raça e infecções não influenciam os níveis de HbA2.16,17 Portanto, medir os níveis de HbA2 daria resultados confiáveis pertinentes ao seu envolvimento em doenças crônicas, algo análogo aos benefícios da determinação do HbA1C no diabetes, o que permite determinar o equilíbrio da glicose por um longo período em vez de ser transversal. Embora a hemoglobina livre em circulação seja absorvida pela haptoglobina plasmática, a hemólise crônica pode saturar o sistema de absorção de Hb/heme livre.18 Assim, um fator de proteção persistente contra hemólise pode alterar o curso de qualquer doença crônica, que é influenciada pelos insultos tóxicos da Hb livre.
Neste estudo, foi revelado que a idade de início da doença correlacionou-se negativamente com a MSSS (R=-0,192, P=0,020), enquanto os pacientes envelhecem com MSSS positivamente correlacionada (R=0,396, P<0,001). Estes achados indicam dados confiáveis, uma vez que pacientes com SM com idade de início mais precoce têm um curso mais suave da SM, enquanto um processo contínuo da doença a longo prazo deteriora a condição clínica e aumenta a MSSS.19 Nossos dados, discutidos posteriormente, também são congruentes com os achados anteriores, que mostraram correlação inversa entre a contagem de hemácias e o SAED em pacientes com SM.6 Nesta investigação atual, os dois achados mais significativos estatisticamente foram que níveis mais altos de HbA2 se correlacionaram com níveis mais altos de hemácias (R=0,357, P<0,001) e MSSS proeminentemente menores (P<0,001). Esses achados podem ser atribuídos às ações eritroprotetoras do HbA2, o que reduz a hemólise e subsequente liberação da Hb livre de neurotóxicos.
Dados adicionais transversais obtidos neste presente estudo reforçam ainda mais esta hipótese. 1) Contagens de hemácias negativamente correlacionadas com MSSS (R=-0,180, P=0,031), apoiando a idéia de que uma menor hemólise pode reduzir a gravidade da doença de EM. 2) VMC positivamente correlacionado com a SSMA (R=0,197, P=0,018). Valores mais altos de VMC provavelmente refletem eritropoiese compensatória contra hemólise crônica mais alta, já que VMC dentro dos limites normais se correlaciona com a produção de reticulócitos ativos.20,21 3) HbA2 negativamente correlacionado com RDWsd (R=-0,281, P=0,001). Similar ao VGM, RDWsd dentro dos limites normais reflete a extensão da eritropoiese ativa e hemácias juvenis.22,23 Assim, uma correlação negativa entre o HbA2 e RDWsd provavelmente sugere uma menor estimulação da produção de hemácias devido a menores taxas de hemólise crônica em pacientes com níveis mais altos de HbA2.
Desde δ-talassemias são clinicamente silenciosas, o HbA2 é amplamente assumido como não funcional. Entretanto, entre os primatas do gene δ-globina, a taxa de substituições não-sinônimas é muito menor do que a taxa de substituições sinônimas, sugerindo sua importância inexplorada e conservação evolutiva.24 O locus humano do gene da HBD que codifica o gene δ-globina está dentro do cluster de genes β-globina na região cromossômica 11p15.5. Tela do genoma inteiro para a ligação em famílias sardas de multiplex com EM usando 327 marcadores revelou ligação em três regiões, incluindo 11p15.5.25 Outro estudo de tela do genoma inteiro em países nórdicos com alta prevalência de EM, digitando 399 marcadores de microsatélites em 136 pares-irmãos revelou 17 regiões acima da significância nominal, incluindo 11p15.5.26 11p15.5 é uma região onde importantes genes imunorreguladores residem e que está sujeita ao controle epigenético.27 Assim, o gene HBD também pode exercer interações haplotípicas com genes imunorregulatórios.
Outra descoberta recente é que cadeias de Hb são expressas no cérebro humano;28 ainda não sabemos atualmente se os níveis periféricos de Hb se correlacionam com a expressão cerebral. Viver em altas altitudes aumenta tanto HbA2 quanto HbF como respostas compensatórias contra a oferta limitada de oxigênio.29,30 Mostramos recentemente que HbA2 e HbF se correlacionam com a densidade do episódio no distúrbio bipolar, onde a hipóxia cerebral intermitente é considerada entre as etiologias.31 Além disso, a soma de HbA2 e HbF se correlacionou com a densidade do episódio de forma mais significativa.31 No entanto, apenas HbA2, mas não HbF, exerceu proteção contra episódios pós-parto em mulheres portadoras de desordem bipolar com gravidez completa.31 Da mesma forma, a análise dos níveis de HbF neste estudo atual não revelou nenhuma correlação entre HbF e MSSS. Esta é uma evidência de que a estabilização das hemácias está subjacente à atividade protetora da HbA2 na EM, embora a HbA2 também ligue o oxigênio com uma afinidade maior que a Hb major.10
Em adultos, aumentos compensatórios da HbF ocorrem em distúrbios da cadeia globínica, como anemia falciforme e β-thalassemia major.32 Assim, a indução farmacológica da HbF surgiu como uma estratégia para tratar alguns desses pacientes que perderam a chance de transplante de medula devido à hemossiderose.32 Diferentes drogas, incluindo hidroxiureia e ácido valpróico, foram descobertas como indutores de HbF, o que alivia a gravidade da βtalassemia major.32 Mas estudos muito recentes mostraram que a indução de HbA2 pode ser mais eficiente.33 Em adultos, a HbF é expressa apenas em uma pequena fração de células sangüíneas (<2%), enquanto que a HbA2 é sempre expressa de forma pancelular, embora em taxas mais baixas.33 De fato, a indução genética de HbA2 exerceu efeitos terapêuticos dramáticos em camundongos talassemicos.33 Por outro lado, temos um conhecimento muito limitado de drogas capazes de induzir HbA2. Portanto, níveis mais altos de HbA2 em pacientes tratados com IFN-β1a merecem atenção. Enquanto infecções e cânceres comuns não influenciam o HbA2,17 seus níveis aumentam na psoríase e na febre reumática.34,35 Portanto, é provável que diferentes micromilieu de citocinas possam influenciar de forma diferente a síntese do HbA2. Como o HbA2 exerce maior estabilidade térmica14 , as citocinas associadas a respostas febris específicas podem induzir a síntese do HbA2. Também foi demonstrado que o inibidor da transcriptase reversa zidovudina, mas não tenofovir, eleva os regimes de tratamento anti-retroviral contendo HbA2 e zidovudina, melhorando o funcionamento neurocognitivo em pacientes com AIDS de forma mais eficiente.36,37 Se essa eficácia está relacionada à redução diferencial da carga viral ou a efeitos neuroprotetores adicionais do HbA2 ainda não foram investigados. Uma possível deriva estatística pode ter ocorrido (no modelo linear generalizado) devido aos diferentes regimes medicamentosos na população estudada. No entanto, tal limitação é inevitável, uma vez que as indicações dessas diferentes drogas são determinadas – por diretrizes internacionais – de acordo com as diferentes características da doença. Assim, mesmo que os fármacos fossem considerados e adicionados ao modelo linear generalizado, mudanças inevitáveis ainda ocorreriam devido aos diferentes endofenótipos patológicos da EM. Quando reunimos os dados de IFN-β-1a e IFN-β-1b, os significados obtidos não mudaram (dados não mostrados), porém preferimos apresentar esses grupos separadamente, já que esses dois medicamentos não podem ser considerados como agindo por mecanismos completamente idênticos.
β-Os portadores de talassemia reduziram o risco de acidentes isquêmicos cerebrovasculares, o que pode ser explicado com menor colesterol, hematócrito, viscosidade sanguínea e pressão sanguínea devido à hemólise crônica.38 Lembrando que os níveis de HbA2 aumentam mais de 3% nessa população, bem acima dos níveis médios da população estudada, uma proteção contra acidentes isquêmicos cerebrovasculares também pode envolver as funções protetoras do HbA2.
Disclosure
Os autores não relatam conflitos de interesse neste trabalho.
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