Homocisteína e Mutações MTHFR

Homocisteína é um químico no sangue. Ela é formada quando o aminoácido metionina, que é um bloco de construção das proteínas em nossos alimentos e corpo, é naturalmente decomposto (ou seja, metabolizado) para ser excretado na urina (Figura). Durante este processo de decomposição, a homocisteína pode ser reciclada pelo nosso organismo para ser reutilizada para construir outras proteínas. Para esta reciclagem, precisamos de vitaminas B12, B6, e folato. Se uma pessoa é deficiente em vitamina B12, B6, ou folato, a homocisteína não pode ser reciclada eficientemente e, portanto, se acumula no sangue. Além disso, para que a reciclagem seja a mais eficiente, a enzima metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é necessária. Mutações herdadas no gene que fazem a enzima MTHFR podem levar a uma enzima que não é optimamente activa e, consequentemente, pode levar a níveis elevados de homocisteína. Elevações leves a moderadas de homocisteína são comuns; elevações extremamente altas de homocisteína são incomuns.

>

Fundo

Pessoas com uma condição genética rara chamada homocistinúria têm uma enzima defeituosa que faz com que a homocisteína se acumule a níveis elevados no sangue. O distúrbio foi descrito pela primeira vez em 1962. Indivíduos com homocistinúria desenvolvem doença cardiovascular grave (afetando o coração e os vasos sanguíneos) na adolescência e nos anos vinte, além de uma variedade de anormalidades esqueléticas e neurológicas e problemas oftalmológicos. Isso levou à descoberta de que níveis elevados de homocisteína são um fator de risco para o desenvolvimento de coágulos nas artérias e veias e aterosclerose (endurecimento das artérias). Muitas pessoas na população em geral têm níveis moderadamente elevados de homocisteína, chamada homocisteemia. Isto pode ser devido a mutações herdadas no gene MTHFR; tais mutações são muito comuns. Existem outras causas para os níveis elevados (Tabela 1). Ao longo dos últimos 20 anos, tem havido uma grande quantidade de pesquisas examinando a relação entre as elevações leves a moderadas na homocisteína e as mutações do MTHFR e o risco de doença cardiovascular e coágulos sanguíneos, bem como.

Homocisteína

Como se mede a homocisteína? O que é um nível normal?

Homocysteine é medido através de um teste de sangue. Normalmente não é necessário que uma pessoa esteja em jejum para a coleta de sangue. Existem classificações ligeiramente variáveis para o que é considerado um nível elevado de homocisteína, porque os valores normais e anormais são definidos por laboratórios individuais. Tipicamente, um nível <15 µmol/L é considerado normal; algumas vezes o limite superior do normal é dado como 14, outras como 13 µmol/L. Um nível entre 15 e 30 µmol/L é considerado levemente elevado, entre 30 e 60 µmol/L é considerado moderadamente elevado, e >60 µmol/L é considerado severamente elevado. Níveis elevados são comuns: até 5% a 7% da população em geral tem um nível levemente elevado de homocisteína. Indivíduos com a homocistinúria rara têm tipicamente níveis de >100 µmol/L.

Quais são os riscos para alguém com níveis elevados de homocisteína?

a. Doenças cardiovasculares. Níveis elevados de homocisteína estão associados a um risco aumentado de doença cardiovascular (ver Tabela 2). Quanto maior o nível, maior é o risco. Doenças cardiovasculares podem levar a doença arterial coronária, infarto do miocárdio e AVC. Entretanto, os dados mostram que o risco está apenas ligeiramente aumentado; em 2010, a American Heart Association emitiu uma declaração de que não considera os altos níveis de homocisteína no sangue como um fator de risco importante para doença cardiovascular.1

b. Coágulos nas veias. Níveis elevados de homocisteína estão associados a um aumento do risco de coágulos nas veias. Coágulos nas veias podem ocorrer nas extremidades, principalmente nas pernas, e são chamados de trombose venosa profunda (TVP); eles também podem ocorrer no pulmão e são chamados de embolia pulmonar (EP). Quanto maior o nível de homocisteína, maior é o risco. Entretanto, (1) em geral, o risco de TVP e EP está apenas ligeiramente aumentado, e (2) embora a homocisteína elevada seja um fator de risco para um primeiro episódio de TVP ou EP, ela não prevê um risco maior de coágulo recorrente uma vez que o paciente esteja sem anticoagulantes. Portanto, encontrar uma homocisteína elevada não influencia a duração do tratamento de um paciente com anticoagulantes.

c. Complicações na gravidez. Níveis elevados de homocisteína têm sido observados mais frequentemente em mulheres com certas complicações na gravidez, incluindo pré-eclâmpsia (tensão arterial perigosamente elevada na gravidez), abrupção da placenta (onde a placenta se descola do útero) e perda recorrente da gravidez. No entanto, parece que níveis elevados de homocisteína podem ser uma consequência destas complicações e não a causa. Níveis elevados de homocisteína são observados mais frequentemente entre mulheres que têm um filho com um defeito do tubo neural (uma anomalia da coluna fetal ou do cérebro). Os defeitos do tubo neural incluem a espinha bífida (uma abertura na coluna do feto) e a anencefalia (um grave defeito de nascença no qual o cérebro e o crânio não se formam adequadamente). Aproximadamente 20% das mulheres que têm um filho com um defeito no tubo neural têm um metabolismo homocistemático anormal. É recomendado que todas as mulheres em idade fértil tomem uma multivitamina contendo 0,4 mg de ácido fólico por dia para reduzir a chance de defeitos do tubo neural em seus filhos. Esta recomendação é independente do nível de homocisteína de uma pessoa. Uma dose maior de ácido fólico, geralmente 4 mg, pode ser recomendada se a mulher teve um filho anterior com defeito no tubo neural.

d. Outros. A homocisteína tem sido investigada como um fator de risco para várias outras doenças, incluindo autismo, comprometimento cognitivo ou demência, depressão, síndrome de Down, osteoporose, distúrbios de movimento, enxaquecas, esclerose múltipla e síndrome do ovário policístico. Neste momento, os testes para homocisteína nestes contextos são considerados investigacionais.

Como é que a homocisteína elevada causa doenças cardiovasculares e coágulos nas veias?

Não está claro se a homocisteína elevada causa mais facilmente a coagulação do sangue, ou se é apenas um marcador de um aumento do risco de coagulação. As observações de que os níveis de homocisteína podem ser efetivamente reduzidos pela vitamina B6, vitamina B12 e ácido fólico, mas que tal redução não leva a uma diminuição das doenças cardiovasculares ou venosas (TVP e EP), sugerem que a homocisteína é simplesmente um marcador de um risco cardiovascular aumentado, não a causa disso. Assim, a Associação Americana do Coração em 2010 afirmou que não foi estabelecida uma ligação causal entre os níveis de homocisteína e aterosclerose (endurecimento das artérias).1

Possibilidade de baixar os níveis de homocisteína? Se sim, como?

Sim, pode ser baixado. O ácido fólico (também chamado de folato), vitamina B6 e vitamina B12 podem diminuir a homocisteína no sangue. Uma boa fonte de ácido fólico são frutas e vegetais (especialmente vegetais de folha verde), e pães e cereais fortificados, lentilhas, grão-de-bico, espargos, espinafres, e a maioria dos feijões também. A ingestão diária de comprimidos contendo ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12, ou uma combinação dos 3 pode baixar os níveis de homocisteína.

Quem deve ter seus níveis de homocisteína testados?

O único grupo de pessoas em que o teste parece indicado são indivíduos jovens, como <20 ou 30 anos de idade, que tiveram um infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, TVP ou EP inexplicáveis, que estão sendo avaliados para a homocistinúria rara, particularmente se anormalidades físicas adicionais sugestivas de homocistinúria estiverem presentes.

A evidência atual não sugere um benefício em testar os níveis de homocisteína em outros grupos. A Força Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA e a Academia Americana de Médicos de Família concluíram que não há evidências suficientes para triagem de adultos assintomáticos sem histórico de doença coronariana para prevenir eventos de doença coronariana.2,3 Além disso, o teste também não é benéfico em pacientes com doença arterial coronariana ou que tiveram infarto do miocárdio ou AVC, pois a diminuição dos níveis de homocisteína não altera o risco de eventos recorrentes futuros. Organizações especializadas, como o Thrombosis Interest Group of Canada, afirmaram que “no momento atual, não é recomendado o teste para hiper-homocysteinemia em pacientes com doença cardiovascular ou tromboembolismo venoso (TVP e EP)”. O teste para mutações do MTHFR não é recomendado. Esses testes não devem fazer parte de um painel de triagem de trombofilia “4

Se eu tiver homocisteína elevada, devo ser tratado?

Não. Embora a toma de um suplemento diário de ácido fólico, vitamina B6 ou vitamina B12 possa efetivamente reduzir os níveis sanguíneos de homocisteína, essa redução não leva a uma diminuição do risco de doença cardiovascular, TVP ou EP. Portanto, atualmente, tal suplementação com ácido fólico, vitamina B6 ou vitamina B12 para prevenção primária de doenças cardiovasculares não é recomendada. Da mesma forma, o tratamento de pacientes com homocisteína e doença cardiovascular elevadas ou TVP ou EP também não é recomendado.

Mutações MTHFR

Contexto

Algumas pessoas desenvolvem um nível elevado de homocisteína, em parte, por causa de uma predisposição genética. Pessoas com elevações mais brandas em homocisteína podem ter uma mutação em um gene chamado MTHFR (Figura). O gene MTHFR normalmente produz uma enzima que ajuda a regular os níveis de homocisteína no corpo. Todos nós temos 2 genes MTHFR, 1 herdado de cada progenitor. Algumas pessoas têm uma mutação genética em 1 ou ambos os seus genes MTHFR. Pessoas com uma mutação em 1 gene MTHFR são ditas heterozigotas; se mutações estão presentes em ambos os genes, a pessoa é dita ser homozigota ou heterozigota composta para a(s) mutação(ões).

Como são comuns as mutações MTHFR?

A mutação MTHFR mais comum é chamada de mutação MTHFR C677T. A mutação é extremamente comum em certas populações étnicas e geográficas. Nos Estados Unidos, ≈20% a 40% dos indivíduos brancos e hispânicos são heterozigotos para o MTHFR C677T. A mutação é menos comum em negros (1%-2%). Na América do Norte, Europa e Austrália, ≈8% a 20% da população tem 2 mutações do MTHFR C677T, ou seja, são homozigotos. Em pessoas que são heterozigotas para uma mutação do MTHFR C677T, há uma função enzimática reduzida-≈65% do normal. Em pessoas que são homozigotas para o MTHFR C677T, há apenas 30% da função enzimática normal.

Uma outra mutação chamada MTHFR A1298C é encontrada em 7% a 12% das populações norte-americanas, européias e australianas e é menos comum em hispânicos (4%-5%), chineses (1%-4%), e asiáticos (1%-4%). Ser homozigotos para o MTHFR A1298C leva a 60% da função enzimática normal. As pessoas também podem ter 1 gene MTHFR C677T anormal mais 1 gene MTHFR A1298C anormal; isto é chamado de duplo heterozigoto. A diminuição da função enzimática também pode resultar.

Consequências de Ter uma Mutação MTHFR

a. Doenças cardiovasculares, TVP e EP, complicações na gravidez. Embora ter uma função enzimática reduzida do MTHFR possa levar a níveis elevados de homocisteína, não o faz necessariamente; muitas pessoas têm níveis normais de homocisteína, particularmente em países como os Estados Unidos, onde os alimentos são fortificados com ácido fólico. As mutações do MTHFR por si só, na ausência de níveis elevados de homocisteína, não são um fator de risco para doenças cardiovasculares ou TVP e EP em países onde os alimentos são fortificados com ácido fólico. Não são distúrbios de coagulação (trombofilias). Não levam e não estão associadas a complicações da gravidez, como perda de gravidez, pré-eclâmpsia e abrupção da placenta.

b. Outras desordens. Nos últimos 15 anos, uma série de estudos analisou as mutações do MTHFR e o risco de vários distúrbios. Na época deste artigo, 615 desordens médicas haviam sido pesquisadas, com a maioria dos trabalhos relacionados aos níveis de homocisteína, trombose e risco de doenças cardiovasculares, risco de câncer, defeitos do tubo neural, complicações da gravidez e doenças psiquiátricas. Até o momento, os estudos têm sido conflitantes, com alguns mostrando que as mutações do MTHFR estão relacionadas a esses distúrbios adicionais, enquanto outros não mostram nenhuma associação. Muitas vezes, os resultados têm dependido da etnia e localização geográfica da população estudada, indicando que os efeitos podem ser influenciados por outros fatores genéticos ou ambientais.

Quem deve ser testado para mutações MTHFR?

Não há indicação de teste de mutação MTHFR na prática clínica de rotina em nenhum grupo de pacientes. Em 2013, o American College of Medical Genetics recomendou que os testes genéticos de MTHFR não deveriam ser pedidos como parte da avaliação clínica para risco de coágulos sanguíneos ou perda de gravidez recorrente.5 Eles recomendaram 0,4 mg de ácido fólico por dia para todas as mulheres em idade fértil, independentemente do estado MTHFR, para reduzir o risco de defeitos do tubo neural. Da mesma forma, em 2013, o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas recomendou que não se fizesse o rastreio de mulheres para homocisteína ou MTHFR “devido à falta de associação entre o polimorfismo MTHFR C677T e qualquer resultado negativo de gravidez, incluindo qualquer risco aumentado de TVP e EP “6

Se eu tiver uma mutação MTHFR, devo ser tratado?

Não. A paciente com TVP ou EP, doença cardiovascular ou complicação na gravidez que, inconsistente com as diretrizes profissionais e baseadas em evidências existentes, tenha sido testada para mutações do MTHFR e tenha sido encontrada 1 ou 2 dessas mutações, deve ser tratada da mesma forma que as pacientes que não têm as mutações. A presença de mutações do MTHFR não requer nenhum tratamento especial, como suplementação com ácido fólico, vitamina B6 ou vitamina B12, e não há preocupações adicionais.

Perguntas Comuns

• “Eu tive uma TVP ou PE – devo ser testado para homocisteína ou MTHFR?”. Não. Embora a homocisteína elevada seja um marcador de risco aumentado para TVP e PE, encontrar níveis elevados não influencia a gestão. As mutações do MTHFR não são distúrbios de coagulação (trombofilias).

• “Eu tive uma TVP ou EP, e meu médico me testou e descobriu que minha homocisteína está elevada. Devo tomar ácido fólico, vitamina B6, e B12 ou uma combinação dos três?” Não. Embora tomar tais suplementos efetivamente reduza a homocisteína, não diminui o risco de coágulos recorrentes.

• “Fui testado e descobri que tenho uma mutação MTHFR. E agora?” Encontrar uma mutação do MTHFR não tem implicações clínicas para o paciente. Isso não explica porque a pessoa desenvolveu um coágulo de sangue ou complicações na gravidez e não influencia o tratamento. As mutações do MTHFR não são um distúrbio de coagulação (trombofilia), e os testes não devem ser incluídos nos painéis de teste de trombofilia.

• “Descobri que eu tenho uma mutação do MTHFR. Os membros da minha família devem ser testados para isso?” Não. Encontrar uma mutação em membros da família não predizeria resultados médicos adversos (doença cardiovascular, TVP, EP) e não mudaria o manejo.

• “Tive perdas de gravidez inexplicáveis e descobri que tenho homocisteína elevada? Alguma coisa que eu deva fazer diferente durante uma futura gravidez?” Não. Qualquer mulher, independentemente do seu nível de homocisteína e do estado de MTHFR, deve tomar ácido fólico durante a gravidez (contido em comprimidos de vitaminas pré-natais).

• “Tive perdas de gravidez inexplicáveis, pré-eclâmpsia, ou abrupção da placenta e descobri que tive mutações MTHFR. O que isso significa para uma futura gravidez”? Não tem consequências. Como qualquer outra mulher, a mulher com mutações de MTHFR deve tomar um comprimido de vitamina pré-natal contendo ácido fólico (0,4 mg) todos os dias durante a gravidez.

Acreditações

Agradecemos a Beth Waldron, Chapel Hill, NC, cofundadora da Clot Connect (www.clotconnect.org) pela discussão crítica.

Pés