Abstract
Apresentamos dois casos de meningite bacteriana causada por Haemophilus influenzae tipo b (Hib) que se desenvolveu alguns dias após a vacinação conjugada com Hib. Este fenômeno de pós-munização provocativa período de tempo é revisto e discutido. Estes casos servem como um lembrete aos clínicos do risco, embora raro, da doença invasiva do Hib no curto período após a imunização bem sucedida.
1. Introdução
Haemophilus influenzae tipo b (Hib) foi a principal causa de meningite bacteriana em crianças de todo o mundo até a introdução da vacina conjugada do Hib no início dos anos 90. Desde então, a incidência da doença do Hib diminuiu drasticamente em países de alta renda e virtualmente eliminada em partes dos Estados Unidos e da Europa .
Em 1994, a vacina conjugada ao Hib foi introduzida no Programa Nacional de Imunização de Israel. Em 1997, foi adoptado um calendário de quatro doses de vacinas, administradas aos 2, 4, 6, e 12 meses de idade. A vigilância prospectiva estimou que a eficácia da vacina foi de 95% (95% CI 92-96%) contra qualquer doença invasiva e 97% (95% CI 93-98%) contra a meningite bacteriana .
>Antes disso, nos últimos 20 anos, houve alguns relatos de doença invasiva do Hib em um curto período após a administração da vacina. Este relatório descreve duas crianças em que a meningite por Hib se desenvolveu poucos dias após a vacinação. Estes casos servem como um lembrete para os clínicos de um fenômeno de risco elevado de infecção e aparente falha da vacina no curto período após a imunização do Hib.
2. Relatos de casos
2,1. Caso 1
Uma menina de 10 semanas apresentada a outro hospital com febre, recusa a comer, respiração grunhida e hipertonicidade de 48 horas de duração. Todos os sintomas começaram um dia após ela ter recebido a primeira dose da vacina combinada Infanrix-IPV+Hib (uma vacina combinada contra difteria, tétano, coqueluche, poliomielite e infecções pelo Hib). Seus pais relataram que ela tinha estado perfeitamente saudável no dia anterior à vacinação.
A história médica anterior revelou que a paciente tinha nascido com 31 semanas de gestação após a ruptura prematura das membranas; a febre materna foi documentada durante o parto. Ela foi internada na unidade de terapia intensiva neonatal e tratada com antibióticos empíricos durante 3 dias, aguardando os resultados da hemocultura. O resto da internação foi sem intercorrências e ela teve alta aos 5 semanas de idade em boas condições médicas.
Na presente admissão no outro hospital, houve suspeita de meningite bacteriana com base na contagem de células do líquido cefalorraquidiano (LCR) anormal (2358/mm3, com predomínio de neutrófilos 60%), proteína e glicose (235 mg/dL, 1 mg/dL, resp.) apesar dos achados negativos na microscopia direta de uma amostra de LCR. O tratamento empírico com ceftriaxona, vancomicina e dexametasona foi iniciado. Dois dias depois, tanto o sangue como o LCR cultivaram Haemophilus influenzae, que foi identificado como tipo b usando teste de detecção de antígeno baseado na aglutinação do látex. O estado clínico do paciente melhorou gradualmente nos 4 dias seguintes, quando uma febre secundária foi notada, além de convulsões de recém-nascidos. O tratamento com fenobarbital foi iniciado e o paciente foi transferido para nosso centro médico terciário.
Na admissão em nosso departamento, o estudo de ressonância magnética (RM) revelou coletas de fluido subdural na fossa posterior e ao redor dos hemisférios. Dada a deterioração clínica e neurológica do paciente, assim como os altos níveis de marcadores inflamatórios, foi feito um diagnóstico provisório de empiema subdural. A paciente foi transferida para o departamento de neurocirurgia, onde foi submetida a craniotomia bilateral. Os achados incluíram um empiema subdural com edema cerebral grave. O empiema foi drenado. O tratamento antibiótico foi continuado e combinado com tratamento anticonvulsivo e de suporte, levando à melhora gradual.
A paciente recebeu alta do nosso instituto após 20 dias, durante os quais ela recebeu ceftriaxona. Na alta hospitalar, encontrava-se clinicamente estável e com resultados normais no exame neurológico, exceto por hipertonicidade leve do braço esquerdo e torcicolo esquerdo leve. Nas consultas de seguimento, 2 meses depois e com 1 ano de idade, a audiometria de resposta do tronco encefálico (BERA) estava dentro da faixa de normalidade. Houve um leve atraso global no desenvolvimento com achados normais no exame neurológico.
2,2. Caso 2
Um menino de 5 meses de idade apresentado ao nosso hospital com febre, apatia, vômitos e diarréia de 24 horas de duração. Todos os sintomas começaram 6 dias após ele ter recebido a segunda dose da vacina Infanrix-IPV+Hib. Seus pais relataram que ele tinha estado perfeitamente saudável no dia anterior à vacinação.
O historial médico passado não era notável. A paciente nasceu após uma gravidez e parto vaginal normais. Ele recebeu a primeira dose da vacina Infanrix-IPV+Hib aos 2 meses de idade sem eventos adversos.
Na admissão, a paciente estava febril e apática, com respiração grunhida e uma fontanela protuberante. A punção lombar revelou uma contagem de leucócitos de 4.000 células/mm3, neutrófilos segmentados em 95% e nível de glicose de 8,4 mg/dL (o nível de proteína não foi calculado por causa do problema técnico). A coloração de Gram do LCR foi negativa. O tratamento empírico com ceftriaxona, vancomicina e dexametasona foi iniciado. Após 36 horas, a hemocultura cresceu Haemophilus influenzae, que mais tarde foi identificada como tipo b usando teste de detecção de antígeno baseado na aglutinação do látex.
Nos dias seguintes, o paciente continuou o tratamento com ceftriaxona, com melhora gradual. O estudo BERA foi normal. Recebeu alta hospitalar após 11 dias em excelentes condições, sem déficits neurológicos.
3. Discussão
A vacina Hib tem como alvo o polissacarídeo capsular do organismo, poli-ribosilribitol fosfato (PRP). Para aumentar a imunogenicidade e induzir a memória imunológica, várias vacinas conjugadas foram desenvolvidas através da ligação covalente do PRP a uma proteína transportadora. Quatro vacinas conjugadas foram consideradas seguras e foram introduzidas em programas de imunização de rotina em todo o mundo.
Embora a introdução da vacina conjugada contra o Hib tenha tido um impacto substancial na infecção pelo Hib, nos últimos 20 anos, relatórios esparsos de casos de doença invasiva após a vacinação contra o Hib terem sido publicados . Booy et al. investigaram todos os casos de infecção invasiva pelo Hib que ocorreram durante um período de 3 anos em crianças no Reino Unido, após terem recebido pelo menos uma dose da vacina conjugada contra o Hib. Eles identificaram dois tipos de falhas de vacina: aparente (precoce) e verdadeira (tardia). As verdadeiras falhas foram definidas como doença invasiva do Hib que ocorreu ou >1 semana após uma criança até a idade de 12 meses ter recebido pelo menos duas doses da vacina, ou >2 semanas após uma única dose ter sido recebida por uma criança >12 meses de idade. Infecções invasivas do Hib que ocorreram dentro de uma semana após a administração de uma ou duas doses de vacina foram consideradas falhas aparentes da vacina. Assim, no presente relatório, ambos os casos representam falhas aparentes de vacina (precoce).
A “falha aparente de vacina” foi um fenômeno conhecido da vacina polissacarídeo precoce, mas relativamente raro quando atribuído à vacina conjugada. No trabalho de Booy, eles relataram 46 falhas aparentes de vacina dos 164 casos de doença invasiva entre toda a população do Reino Unido vacinou crianças. Singleton et al. reviram dados da Vigilância de Doenças do Alasca realizada durante 1980-2004. A população estudada incluiu 103.000 crianças com menos de 10 anos de idade. Eles relataram 3 falhas precoces de vacinas em 44 casos de doença invasiva em crianças imunizadas. Cowgill et al. revisaram os dados de hospitalização de um hospital distrital principal no Quênia e relataram 24 casos de doença invasiva em crianças imunizadas, 12 dos quais falharam precocemente.
Já em 1901, Wright cunhou o termo “fase negativa” para descrever a diminuição da atividade bactericida; ele observou 1 a 21 dias após a administração da vacina contra a febre tifóide. Este fenômeno de doença provocadora pós-munização também foi confirmado em estudos iniciais de vacinas conjugadas e não conjugadas contra o Hib, que relataram que indivíduos com anticorpos anticapsulares pré-existentes mostraram uma diminuição na concentração de anticorpos após a imunização. O nadir no declínio de anticorpos foi atingido 2-3 dias após a imunização, e as concentrações normalizadas no 7º dia. A magnitude do declínio foi negativamente correlacionada com a concentração pré-imunização . Presume-se que esta diminuição ocorra com todas as 4 vacinas conjugadas de Hib disponíveis . Alguns autores atribuíram esses achados à formação de um complexo entre os antígenos vacinais e os anticorpos séricos pré-existentes, o que induz um declínio transitório na concentração de anticorpos . Isto pode representar um risco de doença invasiva se ocorrer durante um período de colonização assintomática com Hib .
Para entender se o indivíduo que recebeu a vacina contra o Hib está adequadamente protegido contra o organismo, o nível de anticorpos anti-PRP deve ser avaliado. O mecanismo exacto subjacente à infecção invasiva nos nossos doentes não pôde ser determinado porque a concentração de anticorpos Hib não foi medida em nenhum dos casos antes ou depois da imunização. No entanto, estes casos são relatados para lembrar os clínicos do risco, embora raro, de doença invasiva do Hib no curto período após o sucesso da imunização. Os clínicos devem ter esta possibilidade em mente ao iniciar o tratamento com antibióticos empíricos em crianças que apresentem sinais de infecção dentro de uma semana após o recebimento da vacina. Ainda são necessários estudos em larga escala que se concentrem neste período de tempo.