Genes homeobox: uma ligação molecular entre desenvolvimento e câncer

PATOLOGIA

Gens homeobox: uma ligação molecular entre desenvolvimento e câncer Genes homeobox: uma relação molecular entre o desenvolvimento e o câncer Fabio Daumas NunesI; Fernanda Campos Souza de AlmeidaII; Renata TucciIII; Suzana Cantanhede Orsini Machado de SousaIV >959595>IPhD, Professora Assistente
IIDentista, Estagiária
IIDoutoranda
IVPhD, Professora Associada do Departamento de Patologia Oral da Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo. ABSTRACT>959595>Genes homeobox são genes reguladores que codificam proteínas nucleares que atuam como fatores de transcrição, regulando aspectos de morfogênese e diferenciação celular durante o desenvolvimento embrionário normal de vários animais. Os genes homeobox vertebrados podem ser divididos em duas subfamílias: genes agrupados, ou genes HOX, e genes homeobox não agrupados, ou divergentes. Durante as últimas décadas, vários genes homeobox, agrupados e não agrupados, foram identificados em tecido normal, em células malignas, e em diferentes doenças e alterações metabólicas. Os genes homeobox estão envolvidos no desenvolvimento dos dentes normais e na agenesia dos dentes familiares. O desenvolvimento normal e o câncer têm muito em comum, pois ambos os processos envolvem mudanças entre a proliferação e diferenciação celular. A literatura está acumulando evidências de que os genes homeobox desempenham um papel importante na oncogênese. Muitos cancros apresentam expressão ou alteração nos genes da homeobox. Estes incluem leucemias, cólon, pele, próstata, mama e cancros ovarianos, entre outros. Esta revisão tem como objetivo apresentar aos leitores algumas das funções da família homeobox nos tecidos normais e especialmente no câncer. Descritores: Genes, homeobox; Neoplasias; Crescimento & Desenvolvimento.

RESUMO

Os genes homeobox são genes reguladores que codificam proteínas nucleares as quais atuam como fatores de transcrição, regulando vários aspectos da morfogênese e da diferenciação celular durante o desenvolvimento embrionário normal de diversos animais. Os genes homeobox de vertebrados podem ser subdivididos em duas famílias: os agrupados, ou HOX, e os não agrupados, ou divergentes. Durante as últimas décadas, vários genes homeobox, agrupados e não agrupados, foram identificados em tecidos normais, em células malignas e em diferentes doenças e condições metabólicas. Os genes homeobox estão envolvidos, por exemplo, no desenvolvimento normal do dente e em agenesias dentárias de ocorrência familiar. O desenvolvimento normal e o câncer têm muito em comum, já que ambos envolvem proliferação celular e diferenciação. A literatura tem mostrado um número cada vez maior de trabalhos relacionando os genes homeobox à oncogênese. Muitos tipos de câncer exibem expressão ou alteração nos genes homeobox. Eles incluem leucemias, câncer de cólon, pele, próstata, mama e ovário, entre outros. Esta revisão objetiva levar os leitores a conhecer algumas das funções da família homeobox nos tecidos normais e especialmente no câncer.

Descriptores: Genes homeobox; Neoplasias; Crescimento & desenvolvimento.

INTRODUCTION

Homeobox genes are master development control genes that act at the top of genetic hierarchies regulating aspects of morphogenesis and cell differentiation in animals24. These genes were first discovered in the fruit fly Drosophila22 and identified as genes whose mutations cause body segment transformation, also known as homeotic transformation. This phenomenon consists of the transformation of one part of the body into another, e.g. a fly with four wings instead of two.

A família Homeobox de genes codifica proteínas reguladoras que controlam processos básicos de desenvolvimento em vários tecidos, incluindo tecidos orofaciais33. Eles contêm uma seqüência comum de 180-nucleotídeos (homeobox) codificando proteínas nucleares específicas (homeoproteínas) que atuam como fatores de transcrição. A sequência homeobox codifica um domínio de 60 aminoácidos, o homeodomínio, responsável pela ligação do DNA8,11,32. Análises estruturais têm demonstrado que o homeodomínio consiste em um motivo de hélice de volta-helix que liga o DNA inserindo a hélice de reconhecimento no sulco maior do DNA e seu braço amino-terminal no sulco menor adjacente13. A especificidade desta ligação permite que as homeoproteínas ativem ou reprimam a expressão das baterias dos genes-alvo a jusante21. A homeobox também está sob regulação de algumas proteínas, como as proteínas de sinalização Sonic hedgehog (SHH), fibroblast fator de crescimento (FGF) e proteína morfogenética óssea (BMP). Foi demonstrado que a homeobox ocorre em todos os Metazoários, desde esponjas a vertebrados e também plantas e fungos6.

Esta revisão visa introduzir os leitores a algumas das funções da família homeobox nos tecidos normais e especialmente no desenvolvimento do câncer, o que pode ser de valioso interesse clínico num futuro próximo.

GENES HOMEOBOX EM DESENVOLVIMENTO A família de genes homeobox vertebrados pode ser dividida em duas subfamílias: a) os genes homeobox agrupados, conhecidos como genes HOX ou classe I; e b) os genes homeobox não agrupados, ou divergentes. A família HOX tem um papel fundamental na morfogênese das células embrionárias de vertebrados, fornecendo informações regionais ao longo do eixo principal do corpo11,24. Esta família é estrutural e funcionalmente homóloga ao complexo homeotico (HOM-C) de Drosophila. Existem pelo menos 39 genes em ratos (genes HOX) e humanos (genes HOX) organizados em quatro grupos genômicos de cerca de 100 kb de comprimento chamados HOX loci. Cada cluster está localizado em um cromossomo diferente (HOX-A, HOX-B, HOX-C e HOX-D, respectivamente a 7p, 17p, 12p e 2p) e compreende de 9 a 11 genes organizados em uma organização em seqüência homóloga (Figura 1)7,8. Os genes HOX têm sido relatados como implicados na angiogênese e reparação de feridas36, em funções do trato reprodutivo feminino35, e na hipertensão pulmonar e enfisema14. Mutações nos genes HOX podem ainda participar de malformações humanas, por exemplo, HOXA13 gera a síndrome mão-pé-genital15, HOXB1 gera a síndrome de Mowat-Wilson39 e a Síndrome de Retração Duanes (DRS) está ligada ao cluster HOXD1. Também Ingram et al.16 (2000) relataram evidências de uma interação entre HOXA1, HOXB1 e gênero na suscetibilidade a distúrbios do espectro do autismo.

Os genes não incluídos são um grande número de genes espalhados pelo genoma que, no entanto, podem ser organizados em famílias distintas com base em suas homologias e semelhanças funcionais. Algumas das famílias incluem genes homeobox emparelhados (PAX), ortodênteses (OTX), segmento muscular (MSX), distalless (DLX), caudal (CDX), e espiracles vazios (EMX), entre outros24. HOMEOBOX E CANCER O câncer bucal é, respectivamente, o quinto e sétimo câncer mais comum para homens e mulheres na população geral. Cerca da metade dos pacientes acometidos morrerá dentro de cinco anos após o diagnóstico38. Os carcinomas de células escamosas representam 96% de todos os cânceres orais. Durante a última década, muito progresso foi feito no delineamento das alterações moleculares que levam à transformação oncogênica11. Vários estudos indicam que o uso de álcool e tabaco são fatores importantes causadores de câncer oral19,38. Tem sido sugerida uma predisposição genética, já que a maioria da população exposta aos fatores de risco mencionados não desenvolve câncer oral. Além disso, casos esporádicos de câncer oral ocorrem em adultos jovens, não usuários de qualquer carcinógeno identificável, e tem havido relatos de envolvimento da história familiar23. Atualmente, muitos eventos genéticos causados por alterações cromossômicas ou mutações têm sido propostos para sublinhar a progressão dos tumores orais38. Os genes reguladores do desenvolvimento4,11 são um grupo importante de genes envolvidos com a carcinogênese. Esses genes nunca foram associados ao câncer oral. Recentemente, pudemos mostrar que quatro linhas celulares distintas do carcinoma espinocelular expressam genes HOX de forma diferente das células e tecidos de controle27. O câncer e o desenvolvimento normal têm muito em comum, pois ambos os processos envolvem mudanças entre a proliferação e diferenciação celular4. Pesquisas recentes demonstraram que a regulação inadequada dos genes de desenvolvimento pode resultar em câncer. Entretanto, há muito a aprender sobre a interação que existe entre desenvolvimento, ciclo celular, apoptose e câncer. Muitos cancros exibem expressão ou alteração nos genes da homeobox. Eles incluem a leucemia, cólon, pele, próstata, mama e ovários, entre outros. Recentemente foi demonstrado que a perda de expressão no câncer de mama humano de p53, um gene que protege as células contra a transformação maligna, pode ser principalmente devido à falta de expressão do HOXA529. No entanto, os mecanismos precisos pelos quais as alterações do gene homeobox levam ao câncer ainda são desconhecidos11. A demonstração de padrões de ativação do gene HOX em linhagens de células leucêmicas humanas e murinas suporta a hipótese de que a expressão do gene HOX pode regular a diferenciação hematopoiética normal21. A expressão alterada dos genes HOX localizados nos loci HOXA e HOXB está freqüentemente envolvida na leucemogênese. A infecção das células normais da medula com a construção LTR/HOXB8, juntamente com a ação do gene IL-3, foi capaz de induzir a leucemia mielóide em camundongos24. Uma fusão genômica no quadro entre o gene nucleoporina NUP98 e o gene HOXA9 foi mostrada em três pacientes com leucemia mielóide e translocação t(7;11)25. As proteínas de fusão quimérica resultantes do domínio ativador de transcrição de uma proteína e o domínio de ligação do DNA de outra apresentam um alto potencial oncogênico. Outras fusões, como PBX1 a E2A e HRX a proteínas nucleares, alteram a ligação específica da seqüência dos genes HOX, direcionam as homeoproteínas para um alvo diferente e induzem a leucemogênese19. O locus HOXC está implicado principalmente nos linfomas. HOXC4, C5 e C6 são pressionados em linfomas não Hodgkin, exibindo um padrão de expressão tipo e local restrito em linfomas não Hodgkin de células T e B3. Grandes diferenças na expressão do gene HOX são detectáveis em tumores sólidos primários (rim, cólon, mama, próstata e câncer de pulmão de pequenas células) em comparação com os órgãos adultos normais correspondentes7,20. A misexpressão dos genes HOX é detectável em lesões metastáticas relacionadas ao tumor primário de origem e ao tecido normal correspondente, suportando a hipótese de uma implicação das homeoproteínas na evolução do câncer10, Expressão excessiva do gene homeobox HSIX1 em células MCF7 revogou o ponto de verificação do ciclo celular G2 em resposta à irradiação de raios X, como foi observado com HOX11. Além disso, HSIX1, como HOX11, é aberrantemente expresso em câncer. A superexpressão de HSIX1 é observada em 44% das lesões primárias e 90% das metastáticas da mama, sugerindo que HSIX1 pode desempenhar um papel na progressão do câncer de mama11. Nas glândulas mamárias, as transcrições de HOXC6, que são ativas durante a puberdade e maturidade, tornaram-se silenciosas durante a gravidez, provavelmente devido à regulação negativa do hormônio esteróide, e também são inativas nos adenocarcinomas mamários12. Em outras neoplasias, a expressão dos genes HOX também foi relatada. Por exemplo, adenocarcinomas renais expressam consistentemente o gene HOXA9 e só raramente expressam HOXD10 ou HOXC930. HOXB6, HOXB8 e HOXC9 são mal interpretados em vários estágios da evolução do câncer de cólon37. HOXB7 é silencioso em melanócitos normais, mas tornou-se ativo em melanomas5. Na pele do rato, HOXA6, A7 e B7 foram identificados no papiloma, mas não na pele normal6. HOXC6, D1 e D8 são expressos em células do neuroblastoma humano8. Finalmente, nos osteosarcomas, a expressão de HOXC6 parece ser regulada pelos membros da superfamília TGF-b18. CONCLUSÕES É esperada uma ligação entre desenvolvimento e câncer, já que ambos os processos envolvem proliferação e diferenciação celular. Os genes homeobox foram primeiramente descritos em organismos em desenvolvimento e agora são reconhecidos por serem expressos em muitos tipos de cânceres. A diferença entre o padrão de expressão em tecidos normais distintos e em tecidos tumorais deve ser ainda mais caracterizada para que todos sejam carcinogênicos. Além disso, é necessário caracterizar ainda mais a modulação da expressão desses genes em neoplasias, incluindo o câncer oral. AGRADECIMENTOS A pesquisa é financiada pelos subsídios 97/13228-5 e 01/13644-6 da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).

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