Desenho e Supervisão do Ensaio
Neste ensaio aleatório, duplo-cego e placebo-controlado, comparamos a pré-gabalina com placebo para o tratamento da ciática. O estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes das Consolidated Standards of Reporting Trials.19 O protocolo do estudo20 e o plano de análise estatística21 foram publicados anteriormente e estão disponíveis com o texto completo deste artigo no NEJM.org. A aprovação ética para o estudo foi concedida pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Humanos da Universidade de Sydney. Os autores atestam a exatidão e completude dos dados e a fidelidade do estudo ao protocolo. O estudo foi iniciado pelos investigadores e foi financiado pelo Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália. A Pfizer Australia forneceu as cápsulas de pré-gabalina e cápsulas de placebo correspondentes sem custo e revisou o manuscrito antes de ser enviado; a Pfizer Australia não teve outro envolvimento na condução ou no relato do estudo. Os investigadores mantiveram total autonomia no desenho, condução e relato do estudo.
Elegibilidade e Recrutamento
Pacientes que visitaram um clínico em estudo como ambulatório em New South Wales, Austrália, para ciática moderada a severa, foram considerados para o recrutamento do estudo. Os potenciais participantes também podiam ser selecionados por clínicos que não estivessem envolvidos no estudo (por exemplo, fisioterapeutas) e seriam então encaminhados a um clínico do estudo. A ciática foi definida neste estudo como dor radiante em uma perna abaixo do joelho, acompanhada por envolvimento de raiz nervosa ou espinhal, conforme indicado pela presença de pelo menos uma das seguintes características clínicas: dor dermatomal na perna, fraqueza miotomal, déficits sensoriais, ou diminuição do reflexo, conforme determinado pelo clínico do estudo. Os critérios de elegibilidade também incluíram um episódio atual de dor ciática que esteve presente por um mínimo de 1 semana e um máximo de 1 ano, dor nas pernas que foi pelo menos moderada em intensidade ou que resultou em pelo menos moderada interferência nas atividades diárias durante a semana anterior (como medido pelas modificações dos itens 7 e 8 do Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22), uma idade de pelo menos 18 anos, e ou um entendimento adequado de inglês ou a disponibilidade de serviços de interpretação para o participante completar o estudo.
Pacientes foram excluídos da participação no estudo se tivessem um problema patológico grave conhecido ou suspeito de patologia da coluna vertebral (por exemplo, a síndrome cauda equina); se estavam grávidas, estavam amamentando, ou estavam planejando a concepção (homens e mulheres) durante as primeiras 8 semanas do estudo; se estavam considerando ou planejando submeter-se a cirurgia de coluna ou outros procedimentos intervencionais (por exemplo, uma injeção de glicocorticóides) para ciática durante as primeiras 8 semanas do estudo; se tinham contra-indicações à pré-gabalina; se estavam tomando medicamentos para dor neuropática, antiepilépticos, antidepressivos ou sedativos e não podiam parar de tomar tais medicamentos; ou se tinham depressão grave ou pensamentos suicidas (um escore de ≥20 no Questionário de Saúde da Paciente 23 ou um escore de 2 ou 3 na pergunta 9 do questionário). Clínicos treinados explicaram o estudo a cada paciente, obtiveram consentimento informado por escrito de cada paciente, informaram à equipe de pesquisa que os pacientes haviam sido inscritos e forneceram pré-gabalina ou placebo ao paciente.
Randomização e Cegueira
O cronograma de randomização foi gerado por um investigador independente por meio de uma sequência de números aleatórios gerada por computador. As cápsulas de pregabalina e as cápsulas de placebo correspondentes foram embaladas em recipientes brancos, opacos e selados em uma farmácia central, de acordo com o cronograma de randomização e foram então fornecidas aos clínicos do estudo. Todos os investigadores, estaticistas, clínicos e pacientes desconheciam as atribuições do grupo de ensaio durante o recrutamento, recolha de dados e análise.
Regime e Procedimentos de ensaio
O regime de ensaio consistia de pregabalina ou placebo, bem como aconselhamento médico (por exemplo conselhos aos pacientes para evitar o repouso no leito e para se manterem activos e tranquilizadores quanto à causa dos sintomas e que os sintomas normalmente diminuem com o tempo).24 Cada paciente recebeu até nove consultas semanais com o médico em estudo para começar a tomar o regime atribuído, para monitorizar o progresso e para ajustar a dose de pregabalina ou placebo ao longo das primeiras 8 semanas do estudo. A dose inicial era de 150 mg de pregabalina por dia (75 mg duas vezes por dia) ou placebo correspondente. A dose foi ajustada para um máximo de 600 mg por dia (300 mg duas vezes por dia), dependendo do progresso do paciente e dos efeitos colaterais em cada nível de dose, conforme avaliado pelo clínico do estudo. No regime experimental padrão, a dose foi aumentada a cada semana durante 3 semanas, da dose inicial de 150 mg por dia para 300 mg por dia, depois para 450 mg por dia, e depois para uma fase de manutenção que foi iniciada com uma dose de 600 mg por dia durante 4 semanas; subsequentemente, ao longo de 1 semana, a dose foi gradualmente diminuída e o regime foi interrompido. Se uma diminuição adequada da dor nas pernas (por exemplo, dor nas pernas classificada como 0 ou 1 por um mínimo de 72 horas) fosse relatada antes de o período de 8 semanas ser completado, a diminuição da dose para a subsequente cessação do regime experimental poderia ocorrer mais cedo.
As pacientes poderiam receber cuidados médicos adicionais se fossem considerados adequados pelo clínico do estudo. Tais cuidados poderiam incluir terapias físicas e também poderiam incluir outros medicamentos analgésicos (exceto os analgésicos adjuvantes), que idealmente seriam prescritos de acordo com a escala de dor da Organização Mundial da Saúde.25 Foi pedido aos clínicos do estudo que não prescrevessem certos medicamentos (antiepilépticos, inibidores seletivos de recaptação de serotonina, inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina, antidepressivos tricíclicos, lidocaína tópica e benzodiazepinas) ou que agendassem procedimentos intervencionistas. Se o uso de tais medicamentos ou procedimentos fosse inevitável, os pacientes podiam parar de tomar pré-gabalina ou placebo, mas podiam permanecer no estudo.
Resultados e recolha de dados
O resultado primário foi a média do escore de intensidade de dor na perna durante as 24 horas anteriores (numa escala numérica de classificação da dor de 0 a 10, com 0 indicando ausência de dor e 10 a pior dor possível; diferença clinicamente importante, 1,5 pontos), conforme avaliado às 8 semanas; o escore de intensidade de dor na perna também foi avaliado na semana 52, um ponto de tempo secundário para o resultado primário. Os resultados secundários foram a extensão da incapacidade medida no Questionário de Deficiência de Roland para Ciática (os escores variam de 0 a 23, com escores mais altos indicando maior incapacidade; diferença clinicamente importante, 3 pontos), intensidade da dor nas costas (em uma escala de 0 a 10, com pontuação mais alta indicando mais dor), efeito global percebido (sintomas atuais em comparação com a linha de base, em uma escala de -5 a 0, a +5 ), qualidade de vida conforme medida no Short Form Health Survey 12, versão 2 (em uma escala de 0 a 100, com pontuação mais alta indicando melhor qualidade de vida), absenteísmo no local de trabalho e utilização dos cuidados de saúde (i.e., o uso de serviços de saúde e medicamentos).
Foram coletados dados sobre eventos adversos graves e eventos adversos. Um evento adverso grave foi definido como qualquer evento ou reação adversa, independentemente da causalidade, que resultou em morte, foi fatal, exigiu hospitalização ou foi considerado como um evento médico importante. Outros dados que foram coletados incluíram informações demográficas básicas, o escore PainDETECT para triagem de dor neuropática,26 satisfação com o esquema de estudo, aderência às doses prescritas do esquema de estudo e consciência da atribuição do grupo de estudo (foi solicitado aos pacientes que relatassem o grupo de estudo para o qual acreditavam ter sido designados). Os resultados foram avaliados nas semanas 2, 4, 8 (ponto de tempo primário do desfecho primário), 12, 26 e 52 (ponto de tempo secundário do desfecho primário), por meio de contato telefônico com os pacientes por pesquisadores treinados do estudo ou por meio de questionários que foram preenchidos pelos pacientes diretamente através de um banco de dados online seguro.
Análise estatística
Determinamos que seria necessária uma amostra mínima de 204 pacientes (102 por grupo) para fornecer ao estudo 90% de potência para detectar uma diferença clinicamente importante entre grupos de 1,5 pontos na pontuação de intensidade de dor na perna na escala numérica de 10 pontos na semana 8 e para detectar uma diferença clinicamente importante entre grupos de 3 pontos em 23 na extensão da deficiência no questionário de deficiência de Roland para Ciática21 na semana 8. As suposições para o escore de intensidade da perna-dor e a extensão da incapacidade incluíram um nível alfa bilateral de 0,05 e um desvio padrão médio de 2,5 pontos.27 O tamanho estimado da amostra também permitiria uma taxa de desistência de 10% e uma taxa de não aderência ao regime experimental de 20%.
Análises foram realizadas independentemente por dois estaticistas por meio de atribuição de dummy-grupo e foram baseadas no princípio da intenção de tratar. Valores de P de dois lados inferiores a 0,05 foram considerados para indicar significância estatística. O resultado primário foi analisado com o uso de modelos mistos lineares de medidas repetidas que incluíram todos os escores de dor nas pernas que foram relatados após a randomização, com o escore basal da dor nas pernas e a duração da dor nas pernas como covariáveis. As diferenças médias ajustadas foram testadas na semana 8 (ponto de tempo primário para o resultado primário) e na semana 52 (ponto de tempo secundário para o resultado primário). As correlações intra-paciente foram modeladas com o uso de uma matriz de covariância de simetria composta. Análises semelhantes foram aplicadas aos resultados secundários da extensão da incapacidade, intensidade da dor nas costas, efeito global percebido e qualidade de vida. As médias não ajustadas e os desvios-padrão foram calculados para o desfecho primário e para os desfechos secundários da extensão da incapacidade, intensidade da dor nas costas, efeito global percebido e qualidade de vida.
O absenteísmo no local de trabalho e a utilização dos serviços de saúde foram calculados como o número cumulativo de horas e o número cumulativo de serviços de saúde relatados, respectivamente, entre a linha de base e a semana 52, e foram analisados por meio da análise da covariância, com ajuste para a duração da dor nas pernas na linha de base. O uso de medicamentos (excluindo o regime de estudo) foi calculado como a percentagem de pacientes que foram relatados a tomar pelo menos um medicamento para as suas dores nas pernas e foi comparado entre os grupos do estudo com o uso do teste exacto de Fisher. O número e a incidência de eventos adversos graves e eventos adversos foram relatados de forma descritiva, e as percentagens de pacientes em cada grupo do estudo que tiveram pelo menos um evento foram comparadas com o uso do teste exato de Fisher. As características demográficas e clínicas na linha de base, aderência ao esquema do estudo, avaliação da consciência da atribuição do grupo do estudo e satisfação com o esquema do estudo foram relatadas de forma descritiva. Imputações múltiplas não foram necessárias porque menos de 10% dos dados primários não foram coletados.
Análises de sensibilidade dos resultados primários e secundários (extensão da incapacidade, intensidade da dor nas costas, efeito global percebido e qualidade de vida) foram conduzidas por meio de modelos lineares de medida repetida com o uso de simetria de compostos heterogêneos e covariância de potência espacial. Foi realizada uma análise de subgrupos para avaliar se a presença de características neuropáticas da dor, que haviam sido identificadas por meio do questionário PainDETECT na linha de base, era um modificador do efeito do tratamento. Métodos estatísticos aprofundados foram apresentados no plano de análise estatística publicado.21 Análises post hoc incluíram a adição de sexo como covariante ao modelo principal e a análise do absenteísmo no local de trabalho apenas nos pacientes que tinham sido empregados na linha de base. As análises foram realizadas com o uso do software SAS, versão 9.4 (SAS Institute).