Coronavírus são vírus RNA que são divididos em quatro gêneros; alfacoronavírus e betacoronavírus são conhecidos por infectar humanos.1 O SRA-CoV-2 está relacionado com os vírus corona de morcegos e com o SRA-CoV, o vírus que causa a SRA.2 Semelhante ao SRA-CoV, o SRA-CoV-2 entra nas células humanas através do receptor da enzima de conversão de angiotensina 2 (ACE2).3 O SRA-CoV-2 tem RNA polimerase dependente do RNA e proteases, que são alvos de drogas sob investigação.
Transmissão
SARS-CoV-2 é principalmente espalhado de pessoa para pessoa através de partículas respiratórias, provavelmente de tamanhos variados, que são libertadas quando uma pessoa infectada tosse, espirra ou fala.4 Como tanto as partículas menores (aerossóis) quanto as maiores (gotículas) estão concentradas em poucos metros, a probabilidade de transmissão diminui com o distanciamento físico e o aumento da ventilação. A maioria das infecções pelo SRA-CoV-2 são disseminadas pela transmissão de partículas respiratórias a curta distância (quando uma pessoa está a <2 m de uma pessoa infectada).5,6 Os aerossóis podem ser gerados durante certos procedimentos (ex. entubação ou uso de nebulizadores) mas também ocorrem com outras actividades e em circunstâncias especiais, como falar, cantar ou gritar dentro de casa em ambientes mal ventilados7-10; nestas situações, a transmissão a longas distâncias pode ocorrer.5,6 Como a transmissão respiratória é tão proeminente, o mascaramento e a distanciação física diminuem acentuadamente a hipótese de transmissão.11 O RNA SRA-CoV-2 foi detectado no sangue e fezes, embora a propagação fecal-oral não tenha sido documentada. Um estudo ambiental e epidemiológico de um pequeno grupo de casos sugeriu a possibilidade de transmissão por via aérea associada a aerossóis fecais após a descarga nos sanitários, mas isto é provável que seja raro.12 Sob condições laboratoriais, o SRA-CoV-2 pode persistir em cartão, plástico e aço inoxidável durante dias.8,13 A contaminação de superfícies inanimadas foi proposta para desempenhar um papel na transmissão,9 mas a sua contribuição é incerta e pode ser relativamente pequena.
Um grande desafio para conter a propagação da SRA-CoV-2 é que as pessoas assintomáticas e pré-sintomáticas são infecciosas.14 Os doentes podem ser infecciosos 1 a 3 dias antes do início dos sintomas, e até 40 a 50% dos casos podem ser atribuíveis à transmissão de pessoas assintomáticas ou pré-sintomáticas.7,15 Pouco antes e logo após o início dos sintomas, os pacientes têm níveis elevados de vírus nasofaríngeos, que depois caem durante um período de 1 a 2 semanas.16 Os doentes podem ter RNA SRA-CoV-2 detectável em testes de reacção de polimerase-cadeia (PCR) durante semanas a meses, mas estudos que detectam vírus viáveis e avaliações de rastreio de contactos sugerem que a duração da infecciosidade é muito mais curta; as recomendações actuais de especialistas apoiam o isolamento de elevação na maioria dos doentes 10 dias após o início dos sintomas se a febre tiver estado ausente durante pelo menos 24 horas (sem o uso de agentes antipiréticos) e se outros sintomas tiverem diminuído.17-19
Manifestações clínicas
O espectro clínico da infecção pelo SRA-CoV-2 varia desde a infecção assintomática até à doença crítica. Entre os doentes sintomáticos, o período médio de incubação é de aproximadamente 4 a 5 dias, e 97,5% têm sintomas dentro de 11,5 dias após a infecção.20 Os sintomas podem incluir febre, tosse, dor de garganta, mal-estar e mialgias. Alguns pacientes apresentam sintomas gastrointestinais, incluindo anorexia, náusea e diarréia.21,22 A anosmia e a etarusia foram relatadas em até 68% dos pacientes e são mais comuns em mulheres do que em homens.23 Em algumas séries de pacientes hospitalizados, a falta de ar desenvolveu uma mediana de 5 a 8 dias após o início dos sintomas iniciais21,24; sua ocorrência é sugestiva de agravamento da doença.
Tabela 1.
Tabela 1. Fatores de Risco para Covido Grave-19.
Fatores de risco para complicações da Covid-19 incluem idade avançada, doença cardiovascular, doença pulmonar crônica, diabetes e obesidade (Tabela 1).24,26-29 Não está claro se outras condições (por exemplo não controlada infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou uso de medicamentos imunossupressores) conferem um risco aumentado de complicações, mas como essas condições podem estar associadas a piores resultados após a infecção com outros patógenos respiratórios, é necessário um monitoramento próximo dos pacientes com Covid-19 que apresentam essas condições.
Os achados laboratoriais em pacientes hospitalizados podem incluir linfopenia e níveis elevados de d-dímero, desidrogenase láctica, proteína C reativa e ferritina. Na apresentação, o nível de procalcitonina é tipicamente normal. Os achados associados a maus resultados incluem um aumento da contagem de células brancas com linfopenia, tempo prolongado de protrombina e níveis elevados de enzimas hepáticas, desidrogenase láctica, d-dímero, interleucina-6, proteína C reativa e procalcitonina.21,27,30-32 Quando as anomalias estão presentes na imagem, os resultados típicos são opacificações de vidro moído ou consolidação.33
Diagnóstico
Testes de diagnóstico para identificar pessoas actualmente infectadas com SRA-CoV-2 normalmente envolvem a detecção do ácido nucleico SRA-CoV-2 através do ensaio de PCR. Logo antes e logo após o início dos sintomas, a sensibilidade do teste PCR de esfregaços nasofaríngeos é elevada.34 Se o teste for negativo numa pessoa suspeita de ter Covid-19, então é recomendada a repetição do teste.35 A especificidade da maioria dos ensaios PCR SRA-CoV-2 é quase 100% desde que não ocorra contaminação cruzada durante o processamento da amostra.
A Food and Drug Administration (FDA) emitiu autorizações de uso de emergência (EUAs) para ensaios PCR comerciais validados para uso com vários tipos de amostras, incluindo esfregaços nasofaríngeos, orofaríngeos e narizes (nasais) de meia-turbina e anteriores, bem como o tipo de amostra validado mais recentemente, saliva.36 (Um vídeo demonstrando como obter um espécime de esfregaço nasofaríngeo está disponível em NEJM.org). O FDA EUA permite a coleta de um espécime de nariz anterior com observação por um profissional de saúde,37 o que pode reduzir a exposição dos profissionais de saúde. A recolha de doentes em casa com envio para um laboratório demonstrou ser segura e eficaz, mas o acesso é limitado nos Estados Unidos.38 O teste de amostras do tracto respiratório inferior pode ter maior sensibilidade do que o teste de esfregaços nasofaríngeos.16
A FDA também concedeu EUAs para testes rápidos de antigénio para identificar a SRA-CoV-2 num esfregaço nasofaríngeo ou nasal. Os testes de antigénios são geralmente menos sensíveis do que os testes de PCR com transcrição inversa, mas são menos dispendiosos e podem ser usados no ponto de tratamento com resultados em 15 minutos. Eles podem ser particularmente úteis quando é crítica uma reviravolta rápida, como em situações de congregação de alto risco.39
Além disso, os EUAs foram emitidos para vários testes serológicos para a SRA-CoV-2. Os testes medem diferentes imunoglobulinas e detectam anticorpos contra vários antigénios virais com o uso de diferentes métodos analíticos, por isso a comparação directa dos testes é um desafio. Os anticorpos Anti-SARS-CoV-2 são detectáveis na maioria dos doentes 14 dias ou mais após o desenvolvimento dos sintomas.40 A sua utilização no diagnóstico é geralmente reservada a pessoas suspeitas de terem Covid-19 mas com testes PCR negativos e em quem os sintomas começaram pelo menos 14 dias antes. O teste de anticorpos após 2 semanas também pode ser considerado quando existe uma razão clínica ou epidemiológica para detectar uma infecção passada, como a serovigilância. Como os níveis de anticorpos podem diminuir com o tempo e os correlatos da imunidade ainda não são conhecidos, os resultados dos testes sorológicos não podem informar se uma pessoa está protegida contra reinfecção.40
Avaliação
Figura 1.
Figura 1. Características, Diagnóstico e Manejo da Covid-19 de acordo com o Estágio da Doença ou Gravidade.
Adaptado de Gandhi.41 De acordo com os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças, “Os testes de diagnóstico do SRA-CoV-2 destinam-se a identificar a infecção actual nos indivíduos e são realizados quando uma pessoa tem sinais ou sintomas consistentes com o Covid-19, ou quando uma pessoa está assintomática mas tem uma exposição recente conhecida ou suspeita ao SRA-CoV-2. Os testes de rastreio do SRA-CoV-2 destinam-se a identificar pessoas infectadas que estejam assintomáticas e sem exposição conhecida ou suspeita de exposição ao SRA-CoV-2. Os testes de rastreio são realizados para identificar pessoas que possam ser contagiosas, de modo a que possam ser tomadas medidas para prevenir uma maior transmissão “39
A avaliação do Covid-19 é guiada pela gravidade da doença (Figura 1). De acordo com dados da China, 81% das pessoas com Covid-19 tinham doença leve ou moderada (incluindo pessoas sem pneumonia e pessoas com pneumonia leve), 14% tinham doença grave e 5% tinham doença crítica.42
Patientes que têm sinais e sintomas leves geralmente não precisam de avaliação adicional. Entretanto, alguns pacientes que apresentam sintomas leves inicialmente terão, posteriormente, uma deterioração clínica precipitada que ocorre aproximadamente 1 semana após o início dos sintomas.24,26 Em pacientes com fatores de risco para doença grave (Tabela 1), justifica-se um acompanhamento próximo da progressão clínica, com um limiar baixo para avaliação adicional.
Se novos ou piores sintomas (por exemplo, dispneia) se desenvolverem em pacientes com doença inicialmente leve, justifica-se uma avaliação adicional. O exame físico deve ser realizado para avaliar a taquipneia, hipoxemia e achados pulmonares anormais. Além disso, testes para outros patógenos (por exemplo, vírus influenza, dependendo da estação do ano, e outros vírus respiratórios) devem ser realizados, se disponíveis, e imagens do tórax devem ser feitas.
As marcas da doença moderada são a presença de evidências clínicas ou radiográficas de doença do trato respiratório inferior, mas com uma saturação de oxigênio no sangue de 94% ou mais enquanto o paciente está respirando ar ambiente. Os indicadores de doença grave são marcada taquipneia (freqüência respiratória, ≥30 respirações por minuto), hipoxemia (saturação de oxigênio, ≥30%; proporção de pressão parcial de oxigênio arterial para fração inspirada de oxigênio, <300), e infiltrados pulmonares (>50% do campo pulmonar envolvido em 24 a 48 horas).42
Testes laboratoriais em pacientes hospitalizados devem incluir um hemograma completo e um painel metabólico abrangente. Na maioria dos casos, e especialmente se um medicamento que afeta o intervalo QT (QTc) corrigido for considerado, um eletrocardiograma de base deve ser obtido.
A radiografia de tórax geralmente é o método de imagem inicial. Alguns centros também utilizam a ultra-sonografia pulmonar. O Colégio Americano de Radiologia recomenda contra o uso da tomografia computadorizada como triagem ou estudo de imagem inicial para o diagnóstico da Covid-19, pedindo que ela seja usada “moderadamente” e somente em pacientes hospitalizados quando houver indicações específicas.43
Exames adicionais que às vezes são realizados incluem estudos de coagulação (por exemplo d-dímeros) e testes para marcadores inflamatórios (por exemplo, proteína C reativa e ferritina), desidrogenase láctica, creatina quinase e procalcitonina.
Gerenciamento de Covid-19
Patientes que têm doença leve geralmente se recuperam em casa, com cuidados de suporte e isolamento. Pode ser útil para pessoas com alto risco de complicações ter um oxímetro de pulso para auto-monitorar a saturação de oxigênio.
Patientes que têm doença moderada devem ser monitorados de perto e às vezes hospitalizados; aqueles com doença grave devem ser hospitalizados. Se houver evidência clínica de pneumonia bacteriana, a terapia antibacteriana empírica é razoável, mas deve ser interrompida o mais rápido possível. O tratamento empírico da gripe pode ser considerado quando a transmissão sazonal da gripe está a ocorrer até que os resultados de testes específicos sejam conhecidos.
O tratamento da Covid-19 depende do estádio e gravidade da doença (Figura 1).41 Como a replicação da SRA-CoV-2 é maior imediatamente antes ou logo após o início dos sintomas, os medicamentos antivirais (por exemplo, remdesivir e tratamentos baseados em anticorpos) são provavelmente mais eficazes quando usados precocemente. Mais tarde na doença, pensa-se que o estado hiperinflamatório e a coagulopatia conduzem a complicações clínicas; nesta fase, os medicamentos anti-inflamatórios, imunomoduladores, anticoagulantes, ou uma combinação destes tratamentos podem ser mais eficazes do que os agentes antivirais. Não existem tratamentos aprovados para a Covid-19 mas alguns medicamentos demonstraram ser benéficos.
Hidroxicloroquina e Cloroquina com ou sem Azitromicina
Cloroquina e hidroxicloroquina têm actividade in vitro contra a SRA-CoV-2, talvez através do bloqueio do transporte endossómico.44 Os resultados de estudos observacionais de um único grupo e pequenos ensaios aleatórios levaram ao interesse inicial na hidroxicloroquina para o tratamento da Covid-19, mas os ensaios aleatórios subsequentes não demonstraram benefícios. O estudo Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) mostrou que, em comparação com o tratamento padrão, a hidroxicloroquina não diminuiu a mortalidade entre pacientes hospitalizados.45 Em outro estudo randomizado envolvendo pacientes hospitalizados com Covid-19 leve a moderada, a hidroxicloroquina com ou sem azitromicina não melhorou os resultados clínicos.46 Além disso, nenhum benefício foi observado com hidroxicloroquina em estudos aleatórios envolvendo pacientes ambulatoriais com Covid-1947,48 ou pacientes que tiveram exposição recente à SRA-CoV-2 (com hidroxicloroquina usada como profilaxia pós-exposição).49,50 As directrizes actuais recomendam que a hidroxicloroquina não seja utilizada fora dos ensaios clínicos para o tratamento de doentes com Covid-19,51,52
Remdesivir
Remdesivir, um inibidor da RNA polimerase dependente do RNA, tem actividade contra a SRA-CoV-2 in vitro53 e em animais.54 No relatório final do ensaio Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1),55 que envolveu doentes hospitalizados com evidência de infecção do tracto respiratório inferior, aqueles aleatoriamente designados para receber 10 dias de remdesivir intravenoso recuperaram mais rapidamente do que aqueles designados para receber placebo (mediana do tempo de recuperação, 10 vs. 15 dias); as estimativas de mortalidade por dia 29 foram de 11,4% e 15,2%, respectivamente (hazard ratio, 0,73; intervalo de confiança de 95%, 0,52 a 1,03). Em outro estudo, os resultados clínicos com 5 dias de remdesivir foram semelhantes àqueles com 10 dias de remdesivir.56 Em um estudo aberto, randomizado, envolvendo pacientes hospitalizados com Covid-19 moderada (com infiltrado pulmonar e saturação de oxigênio de ≥94%), o estado clínico foi melhor com 5 dias de remdesivir (mas não com 10 dias de remdesivir) do que com cuidados padrão, mas o benefício foi pequeno e de importância clínica incerta.57 O FDA emitiu um EUA para remdesivir para pacientes hospitalizados com Covid-19.58 As diretrizes recomendam remdesivir para o tratamento de pacientes hospitalizados com Covid-19 grave, mas consideram os dados insuficientes para recomendar a favor ou contra o uso rotineiro deste medicamento para doença moderada.51,52 As decisões sobre o uso de remdesivir em pacientes hospitalizados com doença moderada devem ser individualizadas e baseadas no julgamento sobre o risco de deterioração clínica.
Plasma convalescente e anticorpos monoclonais
Provas aleatórias de plasma convalescente obtido de pessoas que se recuperaram da Covid-19 não mostraram um benefício claro.59 Dados de pacientes com Covid-19 que foram inscritos em um grande programa de acesso expandido para plasma convalescente nos Estados Unidos sugeriram que a mortalidade pode ser menor com o recebimento de plasma com alto título de anticorpos do que com o recebimento de plasma com baixo título de anticorpos; os dados também sugeriram que a mortalidade pode ser menor quando o plasma é dado dentro de 3 dias após o diagnóstico do que quando o plasma é dado mais de 3 dias após o diagnóstico.60,61 A interpretação destes dados é complicada pela falta de um grupo de controle não tratado e pela possibilidade de confundir ou um efeito deletério de receber plasma com um baixo título de anticorpos. O Painel de Diretrizes de Tratamento da Covid-19 dos Institutos Nacionais de Saúde51 e a FDA, que emitiu um EUA para o plasma convalescente em agosto de 2020,60 enfatizam que o plasma convalescente não é o padrão de cuidados para o tratamento da Covid-19. Os ensaios aleatórios em curso devem ser concluídos para determinar o papel do plasma convalescente.
Anticorpos monoclonais dirigidos contra a proteína do espigão SRA-CoV-2 estão a ser avaliados em ensaios aleatórios como tratamento para pessoas com Covid-19 ligeira ou moderada e como profilaxia para contactos domésticos de pessoas com Covid-19. Dados publicados ainda não estão disponíveis para informar a prática clínica.
Glucocorticóides
Por causa de preocupações de que um estado hiperinflamatório possa conduzir a manifestações graves de Covid-19, terapias imunomoduladoras foram ou estão a ser investigadas. No ensaio RECUPERAÇÃO, a dexametasona reduziu a mortalidade entre pacientes hospitalizados com Covid-19, mas o benefício foi limitado aos pacientes que receberam oxigênio suplementar e foi maior entre os pacientes que foram submetidos à ventilação mecânica.62 A dexametasona não melhorou os resultados, e pode ter causado danos, entre os pacientes que não receberam oxigênio suplementar e, portanto, não é recomendada para o tratamento da Covid-19 leve ou moderada.
Uso de Medicamentos Concomitantes em Pessoas com Covid-19
Porque a SRA-CoV-2 entra nas células humanas através do receptor da ECA2,3 foram levantadas questões sobre se o uso de inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs) – que podem aumentar os níveis da ECA2 – pode afectar o curso da Covid-19.63 Entretanto, grandes estudos observacionais não demonstraram associação com aumento do risco,64 e pacientes que estão recebendo inibidores da ECA ou BRA para outra indicação não devem parar de tomar esses agentes, mesmo que tenham Covid-19,63,65 Além disso, várias organizações autoritárias notaram a ausência de dados clínicos que sustentem uma potencial preocupação com o uso de antiinflamatórios não esteróides (AINEs) em pacientes com Covid-19,66 e os resultados de um estudo de coorte foram tranquilizadores.67
Controle e Prevenção de Infecções
Tabela 2.
Tabela 2. Transmissão da SRA-CoV-2 de acordo com o Estágio de Infecção.
Os trabalhadores dos cuidados de saúde devem ser protegidos da aquisição da SRA-CoV-2 quando estão a prestar cuidados clínicos (Tabela 2). Usar a tele-saúde quando possível, reduzindo o número de profissionais de saúde que interagem com os doentes infectados, assegurando uma ventilação apropriada, e realizando uma limpeza ambiental assídua é fundamental. O equipamento de proteção individual (EPI) utilizado no cuidado de pacientes com Covid-19 conhecidos ou suspeitos de infecção deve incluir, no mínimo, uma bata de isolamento, luvas, máscara facial e proteção ocular (óculos de proteção ou protetor facial). O uso dessas gotas e precauções de contato para o cuidado rotineiro de pacientes com Covid-19 parece ser eficaz5,68 e é consistente com as diretrizes da Organização Mundial de Saúde (OMS)69; entretanto, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) prefere o uso de um respirador (geralmente um respirador com filtro N95, uma unidade respiratória purificadora de ar ou uma unidade respiratória purificadora de ar contida) em vez de uma máscara facial70 , mas considera que máscaras faciais são aceitáveis quando há falta de suprimento. O CDC e a OMS recomendam o uso de proteção reforçada para procedimentos geradores de aerossóis, incluindo o uso de um respirador e de uma sala de isolamento de infecções transmitidas pelo ar. Em locais onde não existe uma protecção reforçada, o uso de nebulizadores e outros procedimentos geradores de aerossóis deve ser evitado, quando possível. No contexto da pandemia em curso, a possibilidade de transmissão na ausência de sintomas suporta o uso universal de máscaras e proteção ocular para todos os encontros com pacientes.7,71
As estratégias para facilitar a prevenção e controle da infecção são necessárias para pessoas com moradias instáveis ou pessoas que vivem em instalações lotadas ou em locais de reunião, onde o distanciamento físico é inconsistente ou impossível (por exemplo, dormitórios, cadeias, prisões, centros de internação, instalações de cuidados de longo prazo e instalações de saúde comportamental).