O conceito de sinergia é muito complicado
Quando se aplicam dois medicamentos a um sistema, a resposta é mais do que se poderia prever a partir das duas respostas individuais? Se assim for, diz-se que as duas drogas agem sinergicamente. Como você analisa seus dados para descobrir se este é o caso? Parece-me uma pergunta fácil. Mas, na verdade, é bastante complicado. Este breve artigo (por Greco e colegas) dá alguma perspectiva sobre a complexidade do problema, e é leitura essencial para quem começa a pensar em sinergia. Uma revisão muito mais longa também vale a pena ser lida.
O ponto principal a retirar desses dois artigos é que a pergunta “Será que estas duas drogas são sinérgicas?” não é simples. Depende da resposta que você está olhando, e como você define sinergia. Não é possível um programa de computador responder a essa pergunta até que você tenha definido claramente a pergunta.
Se você estiver pensando em duas drogas trabalhando em sites diferentes no mesmo receptor, leia sobre as interações alostéricas. Este é um caso especial de sinergia de drogas com métodos bem desenvolvidos de análise de dados.
Teste de independência de Bliss com Prism
O resto desta página explica como testar a aditividade de duas drogas. O termo “aditivo” é, na verdade, um termo escorregadio com múltiplas definições. Para este artigo, vamos usar a definição de Bliss. Isto é apropriado quando ambas as drogas agem no mesmo sistema (pelo menos no fluxo descendente) para que a resposta máxima provocada por ambas as drogas seja a mesma. A regra é que a resposta fracional de uma combinação de duas drogas (assumindo a independência de Bliss) é igual à soma das duas respostas fracionais menos o produto delas.
Pense desta forma. A resposta fracional à droga A sozinha em qualquer dose em particular é Fa. Da mesma forma, a resposta fracionária da droga B sozinha é Fb. Mas qual é a resposta adicional do fármaco B uma vez que A já está presente? A resposta adicional ao medicamento B é a fração Fb vezes a resposta restante possível, que é 1-Fa, Então a resposta adicional devido ao medicamento B, na presença do medicamento A é igual a Fb*(1-Fa). Portanto, a resposta total a uma mistura dos dois medicamentos é Fa+Fb(1-Fa), que é igual a Fa+Fb-Fa*Fb. Esta equação assume que os efeitos dos dois medicamentos são aditivos.
Ulteraremos que se aplicam os dois medicamentos na proporção 1:1. Isto significa que cada valor de X é a concentração para ambos os fármacos (cada fármaco é o mesmo, portanto a concentração total adicionada é o dobro do valor de X). Note que o modelo não assume que os dois valores EC50 são os mesmos, mas assume que as duas Encostas de Colina são as mesmas.
Aqui está um modelo definido pelo usuário, escrito para Prism, que pode caber nessas três curvas:
> A primeira linha define a curva de resposta da primeira dose, com seu próprio logEC50 e declive. Neste exemplo, assume-se que todas as três curvas têm uma linha de base de zero e um planalto superior de 1,0 (os dados foram normalizados para resposta fracionária). A segunda linha define a segunda curva de dose-resposta. A terceira linha diz ao Prism que para o conjunto de dados A, Y é definido como Fa (definido na primeira linha). A próxima linha define o modelo para o conjunto de dados B. A última linha, define o Y (resposta) para o conjunto de dados C de acordo com a regra de independência Bliss. Note que este modelo como escrito assume que os valores X são logaritmos de concentrações.
Ajustamos os dados, compartilhando todos os parâmetros. Isto é importante. Você deve compartilhar os dois valores logEC50, assim o ajuste para a curva C é derivado de (é consistente com) o ajuste para a curva A e B.
Below é um exemplo de dados que estão de acordo com o modelo aditivo. A curva dose-resposta para os medicamentos A e B administrados em conjunto é muito próxima da soma das duas curvas dose-resposta individuais.
Em contraste, a figura abaixo mostra os medicamentos que agem sinergicamente.
As curvas são adequadas assumindo que os dois medicamentos agem de forma “aditiva” ou “independente”, e estas curvas não se ajustam bem aos dados. Isto nos diz que o modelo aditivo é inadequado.
Seria bom neste momento adequar os dados a um modelo alternativo que leve em conta o sinergismo entre os dois fármacos. Eu não conheço um modelo explícito para usar, então não vou prosseguir com isso. Mas se estes fossem os meus dados, eu tentaria criar um modelo alternativo que se encaixasse bem nos dados. Então eu usaria o teste F para comparar os dois modelos.
Você pode baixar o arquivo Prism que eu usei para criar os gráficos acima.