Caso: neuroborreliose seronegativa persistente em paciente imunocomprometido

Um homem de 70 anos de idade apresentado no ambulatório de seu hematologista em 12 de julho de 2016 com 3 semanas de febre intermitente, mialgia, dores de cabeça, zumbido e um exantema, que tinha começado sob seu olho esquerdo. Sua história revelou um linfoma de células manto (um linfoma não-Hodgkin de células B) em 2010, que foi inicialmente tratado com R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisolona), ciarabina em dose alta e transplante autólogo de células-tronco. Após alcançar uma resposta completa, desenvolveu doença progressiva em 2015, a qual foi tratada com R-CHOP. Uma segunda resposta completa foi alcançada, e ele continuou a receber manutenção do rituximab a cada dois meses até julho de 2016. Para seus sintomas atuais, ele foi tratado com azitromicina. Um dermatologista consultor observou máculas eritematosas numulares a palmares não-puríticas de tamanho generalizado, poupando as solas dos pés, o que foi considerado ou uma erupção medicamentosa ou uma reacção cutânea para-infecciosa. Uma biópsia de pele abdominal revelou uma dermatite perivascular crônica não específica, considerada consistente com uma resposta de hipersensibilidade. Uma PCR no sangue foi negativa para EBV e CMV, e um esfregaço nasofaríngeo foi negativo para vírus respiratórios. Sua próxima dose de rituximab foi adiada até 18 de julho, quando seu eritema foi resolvido com apenas pequenas mialgias remanescentes. A partir de 22 de julho, o paciente começou a experimentar uma dor de cabeça do lado direito com rinorréia do lado direito e um olho lacrimal, zumbido de ambos os ouvidos e uma sensação diferente para o paladar, bem como episódios (sub)febris recidivantes. A partir de 1º de agosto, ele notou uma paralisia facial esquerda, e no dia 23 de agosto o paciente foi admitido na enfermaria de neurologia com sintomas progressivos. Nesta altura, já tinha desenvolvido uma marcha de base ampla e instável, um tremor de acção ligeira, apatia ligeira, disfagia e perda de audição. Ele tinha um eritema nos pulsos e cotovelo esquerdo e tinha perdido 6 kg. Uma RM do cérebro revelou lesões periventriculares de matéria branca e realce patológico de múltiplos nervos cranianos (nervos trigeminais e vestibulococleares bilaterais e nervo hipoglossal direito, Fig. 1). Estes achados levantaram suspeita de recidiva de linfoma de células mantélicas no sistema nervoso central, para o qual foi realizada uma punção lombar diagnóstica, sendo administrada prednisona intratecal combinada com metotrexato. A diferenciação dos leucócitos periféricos foi normal, além de uma linfopenia (0,30 × 109/ml), enquanto que a IgA total (0,44 g/l), IgM (< 0,181 g/l) e IgG (2,92 g/l) foram reduzidas (Tabela 1). O LCR mostrou 279 leucócitos/μl contendo 60% de células T não-clonais e apenas 0,001% de células B não-clonais e proteína elevada (2,55 g/l) (arquivo adicional 1: Tabela S1). Cinco dias após a punção lombar e a quimioterapia intratecal o paciente deteriorou-se com náuseas, nistagmo e progressão da marcha instável. A RM foi repetida e mostrou um pequeno aumento do realce leptomeníngeo basal e cerebelar, assim como isquemia focal recente na medula oblonga direita. A TC adicional do corpo e um PET-CT não revelaram linfoma ou absorção patológica de FDG. A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) repetida, incluindo imunofenotipagem, não revelou células malignas, levando a uma busca por um diagnóstico alternativo.

Uma biópsia da pele excluiu a sarcoidose. Além disso, o LCR foi negativo para todos os ensaios microbiológicos realizados (arquivo adicional 1: Tabela S2) e as PCRs foram negativas para Borrelia burgdorferi sensu lato (s.l.), o gênero de febre recorrente transmitida por carrapatos, bem como uma PCR específica da espécie para Borrelia miyamotoi (Tabela 1, arquivo adicional 1: Métodos suplementares). A sorologia foi negativa para HIV e Treponema pallidum (Ficheiro adicional 1: Tabela S2), e Borrelia IgM e IgG no soro foram negativos (Liaison, Diasorin S.p.A., Saluggia, Itália) (Tabela 1). O paciente mencionou caminhadas regulares com seu cão na floresta, mas não se lembrava de nenhuma picada de carrapato.

Durante sua admissão, a resolução espontânea dos sintomas fez com que o paciente recusasse uma biópsia cerebral e teve alta no dia 22 de setembro sem diagnóstico definitivo. Devido a uma recidiva de disartria, disfagia, declínio cognitivo, ataxia e uma nova paresia do nervo facial direito, ele foi readmitido em 5 de outubro. Enquanto uma biópsia cerebral já estava planejada, uma punção lombar foi repetida e uma PCR em B. burgdorferi s.l. se mostrou fracamente positiva (valor Ct 37), confirmada por seqüenciamento e PCR em um segundo laboratório. O paciente foi diagnosticado com neuroborreliose e foi tratado com ceftriaxona 2 g/d intravenosa durante um mês. Após um agravamento inicial dos sintomas nos dois primeiros dias, ele teve uma recuperação e pôde continuar as duas últimas semanas de tratamento em um ambiente de atendimento domiciliar. Finalmente, disartria e disfagia mínimas foram os únicos sintomas remanescentes após o tratamento.

Após estabelecer o diagnóstico de neuroborreliose neste paciente, interessou-nos se outros testes sorológicos teriam sido capazes de estabelecer o diagnóstico, ou se este paciente era verdadeiramente soronegativo (o que é extremamente raro). Também comparamos a sorologia durante (4-11-2016) e após o tratamento (19-01-2017). A serologia foi negativa nos testes Enzygnost IgM e IgG ELISA (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH, Marburg, Alemanha), C6 peptide ELISA (Immunetics Inc., Boston, MA, EUA), e Liaison IgM em todos os soros, enquanto que a Liaison IgG se tornou equívoca nos soros intra e pós-tratamento. Curiosamente, tanto a IgM como as flores de IgG (Mikrogen GmbH, Neuried, Alemanha) foram negativas, com apenas uma banda IgG p41 positiva em todas as amostras de soro testadas. Uma PCR retrospectiva na biópsia da pele não detectou o DNA de Borrelia.