Bernard Jeffrey McCullough nasceu em Chicago, Illinois e foi criado por sua mãe, “Big Mama”. Mal conhecia seu pai e tinha duas irmãs, Bernita (Niecy Nash) e Stacy, e um irmão mais velho, Carl (Glynn Turman), e um irmão mais novo, Darryl. No episódio “Sweet Home Chicago, Parte Dois”, Bernie descobre que seu pai era realmente seu “Tio” Ellister (Nesse mesmo episódio, ele menciona à sobrinha que seu pai apareceu na sua festa de aniversário pedindo dinheiro. Como seu “Tio Ellister” era seu pai de verdade, isso faria do homem de quem ele falava seu padrasto). Ele decidiu que queria ser um comediante. Enquanto entregava uma encomenda a um cliente amigável (que na verdade era seu futuro sogro, Lloyd), ele conheceu sua futura esposa, Wanda (Kellita Smith). Ele teve um começo difícil, mas acabou conquistando o coração dela e eles se casaram mais tarde em 1996. Quando a carreira de Bernie decolou, eles se mudaram para Los Angeles. Durante esse tempo, Bernie viveu uma vida feliz com sua linda esposa durante um período de cinco anos. No piloto, ele tem de acolher as suas irmãs três filhos: Jordan (Jeremy Suarez), Bryana (Dee Dee Davis) e Vanessa (Camille Winbush). A princípio a sua paciência é posta à prova diariamente pela atitude de Vanessa e pelas inseguranças de Jordan, mas à medida que o programa avançava, ele começou a amar e apoiar as crianças como se fossem suas.
Ele frequentemente ameaça bater nos filhos, dizendo coisas como, “Bust yo head ‘til the white meat shows!” e “Excuse me, America…I gotta go stunt one of them kids growth”. Mac sempre falava para o público e se dirigia a eles como “América”. O show é um pouco como uma falsificação de uma série de realidade.
No final da série, ele recebe um choque elétrico e quando ele se recupera ele se preocupa com o que vai acontecer com seus “Anjos” se algo aconteceu com ele. Ele decide ensinar Jordan a ser mais masculino (incluindo ensiná-lo a fazer um “Mac Sanduíche”) e Bryana a ter mais cuidado com as coisas que ela usa (que foi a causa do choque dele, porque ela colocou uma batata assada enrolada em papel alumínio no microondas e quando ele insensatamente tentou cortá-la, ele foi eletrocutado). Vanessa finalmente encontra uma faculdade, mas não quer que ele se envolva. Com o conselho de Wanda, Vanessa muda seus sentimentos em relação ao seu tio e eles se reconciliam. Bernie descobre que Jordan tem aproveitado sua bondade e na cena final da série, Bernie leva de volta o iPod que comprou para ele.
Não como o verdadeiro Bernie Mac, Bernie McCullough (o personagem de TV) era casado sem filhos; no entanto, na vida real, Bernie Mac era casado com uma filha. Bernie Mac não cuidou dos três filhos de sua irmã depois que sua filha saiu de casa. “Na realidade, a história é uma mistura de dois incidentes reais: Mac acolheu brevemente a sobrinha Toya e a filha Monique, enquanto uma amiga teve de criar os filhos da irmã drogada a longo prazo.” Mac discutiu um acordo de custódia fictício com os filhos da sua irmã numa rotina de stand-up que acabou por ser apresentada em The Original Kings of Comedy stand up show e no filme Spike Lee que o acompanhava. Essa rotina continha a idéia germinativa da custódia de Bernie McCullough de suas sobrinhas e sobrinho no programa The Bernie Mac.
De 2005 até 2009, O personagem Bernie foi um dos caras oficiais da U’z na estação de televisão de Chicago The U’z Guys é um alinhamento de todos os personagens principais masculinos dos programas de televisão da estação. Bernie foi retirado da formação quando The Bernie Mac Show foi retirado da programação da emissora.