Uma mulher de 22 anos de idade foi levada ao Departamento de Emergência por uma amiga após ingerir aproximadamente quarenta comprimidos de acetaminofen 325 mg numa tentativa de apparentsuicide quatro horas antes. Ela negou ter tomado qualquer outra droga oralcohol e não tinha problemas de saúde conhecidos. Ela agora reclama de epigastricdistress e náusea, mas não vomitou e não tem outros sintomas. O exame é ligeiramente diaforética e pálida. Os sinais vitais dela são uma PA de 110/60, HR 100, RR 16/min, e temperatura 37 C. O resto do exame dela não é notável.
1) Esta é uma dose potencialmente tóxica de acetaminofen?
2) Qual seria o seu tratamento inicial?
3) O que você faria se ela ingerisse a mesma quantidade durante um período de 6 horas?
4) Qual seria o tratamento se ela ingerisse 24 horas após a dobra?
Pode ser usado o normograma de Rumack se ela ingerisse “Alívio Estendido” ( liberação sustentada ) Tylenol
Acetaminofen
Acetaminofen é rapidamente absorvido do trato gastrointestinal com pico de níveis plasmáticos ocorrendo em 2 horas e quase sempre em 4 horas. Uma vez absorvido, o acetaminofeno é metabolizado pelo fígado por glucoronidação (60%), sulfatação (30%), e uma pequena quantidade (4 – 7%) é excretada inalterada na urina. Nem o próprio acetaminofeno nem estes metabólitos são tóxicos. Entretanto, geralmente cerca de 4% da dose ingerida é metabolizada pela oxidase hepática de função mista P450 para um metabólito intermediário tóxico ativo (NAPQI), que normalmente é uma miconjugação desintoxicada com glutationa. Em situações de overdose, este glutatião é esvaziado rapidamente e o NAPQI livre e não conjugado liga-se covalentemente a várias macromoléculas hepatocelulares, produzindo uma necrose hepática centrilobular, que pode progredir para insuficiência hepática fulminante.
Os sinais e sintomas do envenenamento por acetaminofeno podem ser divididos em 4 fases clínicas.
– O estágio 1 ocorre entre 0 a 24 horas e se manifesta por náuseas, anorexia, vômitos e diaforese. Entretanto, o acetaminofeno é uma das poucas drogas onde o paciente pode parecer normal sem sinais e sintomas durante as primeiras 24 horas, apesar da ingestão de uma dose tóxica. Assim, todos os pacientes que apresentam uma overdose potencial de qualquer tipo devem ter um nível de acetaminofen desenhado para descartar co-toxicidade com acetaminofen.
Estágio 2 ocorre entre 24 a 72 horas e é caracterizado por dor no quadrante superior direito, elevação das transaminases e do TP. Também pode haver deterioração da função renal.
Estágio 3 é de 72 a 96 horas e é caracterizado pela sequela de necrose hepatocelular centrilobular, incluindo encefalopatia hepática, diátese hemorrágica, hipoglicemia e possível morte.
Estágio 4 começa com 4 dias a 2 semanas, durante as quais a resolução completa da disfunção hepática ocorre se os danos na fase 3 não forem irreversíveis. Em resumo, a toxicidade da acetaminofena é importante porque os sintomas iniciais podem ser sutis, e o início da hepatotoxicidade, a principal manifestação, é retardado por vários dias após a ingestão. O não reconhecimento e tratamento precoce da toxicidade resulta em morbidade e mortalidade significativas.
O primeiro nível de acetaminofeno deve ser traçado às 4 horas após a ingestão, já que os níveis feitos antes disso não são interpretáveis, pois a absorção e distribuição do medicamento pode não ser completa. Se o paciente apresentar um nível superior a 24 horas de dobradiças, o nível pode ser zero, apesar da toxicidade, pelo que os testes de função hepática devem ser feitos. Se for tomada a decisão de admitir e tratar o paciente, então um hemograma, PT, PTT, BUN, Creatinina, eletrólitos, bilirrubina e transaminases deve ser traçado e repetido a cada 24 horas até a alta.
Para interpretar o nível sérico de acetaminofeno, o tempo de ingestão deve ser estabelecido com a maior precisão possível e o nível traçado no Rumack-Matthewnormograma. Em caso de dúvida, escolha o momento de ingestão o mais cedo possível (o pior cenário possível). O normograma é baseado na ingestão única no tempo, portanto, se o paciente tomou os comprimidos durante muitas horas (ingestão múltipla no tempo) escolha a hora em que os primeiros comprimidos foram ingeridos, que novamente é o cenário do pior caso conservador.
O tratamento da overdose de acetaminofen é relativamente simples. A primeira prioridade é a avaliação e estabilização das vias aéreas, respiração e circulação, tendo em mente que a maioria das overdoses em adultos são mistas. Anormalidades nos sinais vitais ou estado mental geralmente indicam a presença de outra toxina ou estado de doença, além da acetaminofenese. Como o acetaminofeno é tão rapidamente absorvido do trato gastrointestinal, o esvaziamento gástrico é provavelmente benéfico apenas durante as primeiras duas horas, e o carvão ativado durante as primeiras quatro horas após a dobradura. No entanto, ao se tratar de uma ingestão mista, estas medidas podem ser apropriadas para o teleconsolidante, mesmo que não se espere que sejam benéficas para o acetaminofen.
N-acetilcisteína (NAC ou Mucomyst) é o antídoto específico para a acetaminofentoxicidade. A CNA administrada antes de 8 horas após a dobradura elimina a mortalidade e leva a morbidade a alguns por cento (a janela de 8 horas). Sua eficácia diminui depois de 8 horas, e diminui ainda mais além das 16 horas após a dobradura. Não reconhecer e tratar a toxicidade da acetaminofena nas 16 horas seguintes resulta em morbidade e mortalidade insignificantes. O CNA pode ser retido até o nível do medicamento se os resultados estiverem disponíveis dentro deste período de 8 horas. Deve ser dado onspectualmente se a ingestão ocorreu entre 8 – 16 horas e depois continuar se o nível estiver dentro da faixa de toxicidade.
As indicações de CNA na overdose aguda são:
– Nível tóxico de acetaminofeno no normograma
– Ingestão > 140 mg/kg sem nível disponível dentro de 8 horas
– LFT elevada com histórico de ingestão de acetaminofeno
– Lesão hepática induzida por acetaminofeno
– Quando em dúvida devido à ingestão múltipla ao longo do tempo ou a um tempo inicial incerto de ingestão, dar 24 horas de CNA, depois verificar os testes de função hepática.O CNA pode ser descontinuado com segurança se estiverem normais, já que todos os pacientes com LFT anormal os recebem por 24 horas após a ingestão.
O protocolo de 24 horas para CNA iv é:
150 mg/kg bolus em 15 minutos
50 mg/kg em 4 horas
100 mg/kg em 16 horas.
NAC também deve ser iniciado mesmo após 24 horas se houver níveis tóxicos de acetaminofeno ou evidência de hepatotoxicidade evidente. Além dos mecanismos tradicionais de ação como substituto do glutationa, que liga o NAPQI,o NAC também pode ter um efeito antioxidante e um efeito sobre a microcirculação hepática para melhorar a oxigenação hepatocelular. Há agora evidências de que a administração tardia (> 24 horas) de CNA diminui a mortalidade e a morbidade na insuficiência hepática fulminante induzida por acetaminofen e que a CNA deve ser continuada até que ocorra a recuperação. Não se deve esquecer que o transplante hepático é uma opção viável em casos graves.
Acetaminofen
Indicadores de prognóstico fraco ( indicadores precoces )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normal
encefalopatia III/IV grau
– tempo para APAP ( 8< 16 < 24 H )
– alto bili é inversamente correlacionado ( tem que viver mais tempo para ficar nivelado )
– alcoólatras crônicos geralmente têm lojas de baixo teor de glutationa, revigorou P450, pobre em armazenamento nutricional, mas sem data sólida que os alcoólicos estão em risco aumentado, use o mesmo normograma para cada
– as enzimas hepáticas geralmente não aumentam por 24 horas na hepatite APAP, picos 3 – 4 dias, depois cai rapidamente se regenerar o fígado, gotas lentamente no fígado queimado
PT e bili ficarão para trás mas continuarão a subir ao céu
Patofisiologia
– APAP – glucoronidação ( 60 % )
sulfatação ( 30 % ) – principal via em crianças
não trocado na urina ( 6 % )
todos os acima mencionados são não tóxicos
P450 – NAPQI + glutationa – urina ( mais em alcoólicos, fenobarb, DPH )
– NAPQI – electrofilic, oxidante produzido por P450
liga a hepatócitos que levam à lise celular com liberação de transaminases
necrose centrolobular ( maior atividade metabólica e maior distância de suprimento de sangue periportal
destoxificado por conjugação com glutationa e excretado na urina como cisteína e
>
conjuntados de ácido periportal
>
Fases clínicas
1) 0 – 24 horas
n,v,anorexia, palidez, mal-estar, diaforese se grandes quantidades
podem parecer normais
2) 24 – 72 hrs
sem melhor ( sintomologia menos pronunciada )
Dores RUQ, elevação do LFT e PT
deterioração do fn renal, mas baixo BUN devido à diminuição da ureaformação hepática
3) 72 – 96 hrs
necrose hepatocelular centrilobular
encefalopatia hepática, diátese hemorrágica, hipoglicemia
defeitos de coagulação, icterícia, insuficiência renal, patologia miocárdica
ARF, possível morte
4) 4 dias – 2 semanas
resolução completa da disfn hepática
Diagnóstico
– nível a 4 horas e depois repetir Q4H
– hemograma, SMAC, LFT, bili, glucose, PT, PTT, INR
– se tóxico, repita q 24 h
Normograma
– baseado em ingestão única no tempo
– rapidamente absorvido ( 30 – 120 minutos )
– pico geralmente a 2 horas, quase sempre por 4 horas
– a linha não tem nada a ver com o metabolismo APAP, apenas com prognóstico
– já tem 25% de margem de erro incorporada
– não pertence ao normograma
– ingestão múltipla no tempo
período de tempo desconhecido
1) tardio com nível anormal de LFT e APAP 0 = Rx
2) leva mais de 150 mg/kg ( 12.5 gm ) no período de 24 horas
3) assume tudo tomado em pt A para assumir caso pior senario
4) a dose tóxica é 7.5 gm ( 140 mg/kg em adultos )
– em caso de dúvida sobre os múltiplos ingestores dar 24 hrs de NAC, então verifique LFT,d/c se normal
– todos os pt com LFT anormal recebem-no até 24 h
Indicações para NAC
Acute
– nível tóxico
– ingestão > 140 mg/kg sem nível disponível em 8 horas
– LFT’s elevados com Hx de APAP ingestão
– Lesão hepática induzida por APAP
Chronic
– Hx de dose diária superior à recomendada durante vários dias e
elevado LFT
vómitos persistentes
nível de soro inconsistente com a dose terapêutica
– Prescott sugeriu em 1971 que as palmadinhas com necrose hepática quase sempre tinham um T1/2 superior a 4 horas, mas não se sabia como o NAC altera a farmacocinética (!st ordem ) ; a administração de CNA em casos incertos tem precedência
– quando o tempo não é conhecido, trate se o TP, LFT estão com um nível positivo
– Tratamento
– ABC – anormalidades sugam co-ingestantes
– esvaziamento gástrico – provavelmente de pouco benefício após 2 horas ( a menos que co-ingestante)
– carvão- inibe a absorção se administrado dentro de 4 horas
– NAC antes de 8 horas elimina a mortalidade e traz morbidade a poucos % ( janela de 8 horas )
giro em espec se a ingestão entre 8 – 16 horas
o mais rápido possível para cada paciente
intervalo tóxico no normograma
mais agressivo com alcoólicos
– continuar a dar até melhor no intox severo ( sem tempo arbitrário )
– droga benigna, nenhum tempo é tarde demais
NAC
1) atua como substituto do glutationa
2) melhora a síntese do glutationa, regenera o glutationa
3) melhora o metabolismo através da via da sulfatação (a sulfatação é dependente do enxofre e pode servir como doador de enxofre)
4) antioxidante
tem grupos sulfidrílicos e liga-se directamente
aumento do fluxo sanguíneo hepático e extracção de O2
pode interferir com a migração dos leucócitos no fígado
– Protocolo de 20 hr :
150 mg/kg bolus durante 15 minutos
50 mg/kg durante 4 horas
100 mg/kg durante 16 horas
– Protocolo de 48 horas
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 horas
Referências: Acetaminofen
1) Keays R, Harrison P, et al: Acetilcisteína intravenosa em falha hepática fulminante paracetamolinizada: Um estudo prospectivo controlado. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Melhor resultado da falência hepática fulminante induzida por paracetamol por administração tardia de acetilcisteína. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Melhoramento pela acetilcisteína da hemodinâmica e transporte de oxigênio em insuficiência hepática fulminante. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996