A reivindicação espanhola a territórios que são hoje os Estados Unidos repousou sobre as explorações do século XVI de Ponce de León, Hernando De Soto, e Francisco Vázquez de Coronado.St. Augustine na Flórida foi estabelecido como um forte espanhol em 1565, o primeiro assentamento permanente no que viria a ser os Estados Unidos. O impacto deste assentamento foi pequeno, porém, já que serviu principalmente como acampamento base para outros empreendimentos exploratórios e também como centro dos esforços para converter os nativos da área ao catolicismo romano. Um punhado de colônias espanholas foi estabelecido em áreas remotas, mas logo caíram vítimas de ataques indígenas ou de insuficiência econômica. Em 1598, Don Juan Oñante levou 500 homens do México para o norte, para as terras Pueblo, no atual Novo México. Os invasores trouxeram com eles um sistema de trabalho conhecido como encomienda, que se tinha desenvolvido originalmente na Espanha. Sob este esquema, as concessões de terra grandes do Novo Mundo foram feitas pela Coroa para favorecer indivíduos espanhóis. Os concessores eram responsáveis pela proteção e instrução cristã dos habitantes das terras, e aqueles nativos eram obrigados a pagar tributo – freqüentemente na forma de colheitas e trabalho – ao concessor. Compreensivelmente, os Pueblo ressentiam-se profundamente de todo o sistema – invasão de suas terras, supressão de sua religião, pagamento de tributo e lealdade forçada a um monarca estrangeiro. A encomienda foi usada em toda a América espanhola. Sua aplicação diferia acentuadamente de uma área para outra, sendo relativamente benigna em algumas regiões, mas virtualmente escravizando em outras. A reforma do sistema foi procurada por um missionário espanhol, Bartolomé de Las Casas.Oñante, despedido por uma paixão por metais preciosos, lançou uma série de explorações para o leste no atual Kansas e Oklahoma, e para o oeste no Golfo da Califórnia. Em alguns casos, ele refez os passos de Coronado e foi igualmente mal sucedido na descoberta de ouro e prata. Novas colônias foram erguidas em Santa Fé em 1609 e nas proximidades de Taos em 1615. As relações entre os colonos e os Pueblo melhoraram à medida que eles cooperaram na criação de gado (principalmente gado bovino e ovino), mas uma corrente de ressentimento permaneceu forte. Em 1680, uma grande revolta eclodiu sob o comando do líder nativo Papé. Centenas de pessoas foram mortas de ambos os lados nos combates e a ordem só foi restaurada em 1692. Quando o século XVII chegou ao fim, os administradores coloniais espanhóis finalmente perceberam que, dado o seu estatuto de minoria em tantas partes da Nova Espanha, a reforma política era necessária. Nos anos seguintes, os Pueblo foram autorizados a retomar a prática da sua religião, possuir terras próprias e estar livres de trabalhos forçados.
Ver também Tabela de Horário das Guerras Indígenas.