Introdução da ciclina
Ciclina é um tipo de proteína que expressa, acumula e se decompõe em um ciclo celular, e interage com as quinases dependentes da ciclina para afetar a função do ciclo celular. A ciclina está envolvida em proteínas reguladas pelo ciclo celular, e sua concentração é cíclica e cíclica no ciclo celular. Dependendo do estágio do ciclo celular, às vezes a concentração é tão alta quanto vários milhares de vezes, e às vezes cai para zero. Como subunidade reguladora, a ciclina se liga e ativa as proteínas dependentes da ciclina. Ciclinas diferentes são expressas em diferentes períodos do ciclo celular. Nas células de mamíferos, a ciclina A começa a se expressar e gradualmente se acumula no início da fase G1, atingindo a junção G1/S, e o conteúdo atinge o máximo e permanece na fase G2/M. A ciclina B exprime-se a partir da fase G1 tardia e vai-se acumulando gradualmente. Atinge o máximo na fase G2 tardia e mantém-se até à fase média da fase M, e depois degrada-se rapidamente. A ciclina D, que é uma ciclina da fase G1, é continuamente expressa no ciclo celular, enquanto a ciclina E começa a se expressar e gradualmente se acumula na fase M tardia e na fase G1 inicial, atingindo o máximo na fase G1 final, e então gradualmente atinge seu conteúdo máximo, diminuindo até a fase G2 final. A ciclina desempenha um papel importante na regulação do ciclo celular. O estudo do mecanismo das ciclinas tem grande significado para o tratamento do câncer.
Os membros da família das ciclinas e suas funções, respectivamente
Até agora, as ciclinas humanas foram isoladas e nomeadas num total de 8 categorias, nomeadamente de A a H, e incluem algumas subclasses (como a ciclina D1, D2, D3), das quais F, G, H são os últimos descobridores. Todas as ciclinas têm certas semelhanças de sequência de aminoácidos e, portanto, servem como marcadores estruturais moleculares de ciclinas. Esta região homóloga de aminoácidos na ciclina é o chamado cassete de ciclina, que é uma região altamente conservada da sequência de 100-150 aminoácidos entre as ciclinas de vários organismos. A ciclina humana também contém um cassete defeituoso ou uma região de sequência de aminoácidos rica em prolina, ácido glutâmico, ácido aspártico, resíduos de serina e treonina (doravante referida como região de sequência de aminoácidos PEST). A ligação da ciclina B à quinase dependente da ciclina p34CDC2 controla a entrada e saída da mitose, que é sintetizada da fase S para a fase G2 /M, e gradualmente se acumula e se liga à p34CDC2. Na fase M, degrada-se gradualmente; pelo contrário, a saída da fase M depende da rápida degradação da ciclina na fase tardia de divisão, resultando na liberação da subunidade inativa p34CDC2. Em células humanas, a ciclina B acumula-se no citoplasma e entra no núcleo antes que a membrana nuclear desapareça. Uma vez ativada, a ciclina B/CDC fosforila um grupo de proteínas, incluindo lamina, vimentina e cálcio, que desempenha um papel importante na concentração cromossômica, desintegração da membrana nuclear, despolimerização do filamento intermediário e reorganização do microfilamento. A ciclina B também desempenha um papel importante na transição de fase da mitose, que é uma proteína clássica do ciclo de clivagem. A ciclina A desempenha um papel importante nas transições de fase G2/M e G1/S. Ela aparece antes do início da síntese de DNA, e aumenta gradualmente até a fase de pré-integração e se degrada na fase intermediária. Quando induz a mitose, difere da verdadeira ciclina mitótica B em muitos aspectos. O conteúdo da ciclina C muda pouco ao longo do ciclo celular, com apenas um ligeiro aumento no início da G1. A ciclina C mRNA no meio da G1 em células HeLa sincronizadas, que é anterior à ciclina A, que pode ter um papel na G1. A ciclina E tem uma expressão periódica distinta no ciclo celular, e seu pico está na transição de fase G1 /S. Tem a função de controlar a célula para entrar na fase S, que pode ser o fator limitador de taxa na transição de fase G1 /S. Em células de mamíferos, como a ciclina A, liga-se ao p33CDK2, um complexo que tem histórico de atividade da quinase H1 no início de G1 e S, mas a ciclina A e E pode interagir com a proteína do retinoblastoma para separar complexos, sugerindo que os complexos CDK2/ciclina A ou E podem regular indiretamente a expressão gênica nas fases G1 e S. A ciclina E pode desempenhar um papel na ciclina D, que desempenha um papel importante na iniciação da replicação do DNA, conversão G1 / S, e sua superexpressão acelera a entrada das células na fase S. A ciclina D pode controlar a fase G1 inicial do processo, antes ou ao mesmo tempo que a ciclina E. A ciclina D tem três subtipos (D1, D2, D3), e sua expressão varia de célula para célula, e é controlada por diferentes regiões cromossômicas (D1: 11q13; D2: 12p13; D3: 6p21). Os subtipos podem ter efeitos diferentes. As características notáveis da ciclina D são: é induzida a se expressar como uma resposta a estímulos externos, mostrando alta inducibilidade ao fator de crescimento, atuando como um sensor do fator de crescimento, o que desempenha um papel importante na ligação dos sinais externos com o ciclo celular interno. O papel, por sua vez, inferido a sua expressão descontrolada, torna o ciclo celular não mais ou menos dependente de fatores de crescimento e pode induzir o câncer. O complexo ciclina D-CDK é o melhor candidato para o retinoblastoma (Rb) da proteína quinase em estágio G1. A ciclina D liga-se à região N-terminal da proteína Rb, os fosforilatos Rb no final da fase G1 e a síntese e ativação da ciclina D1 leva à inativação da fosforilação Rb e à desregulação da ciclina D1, e o complexo D1-CDK4 forma um feedback negativo na fase G1, que por sua vez desliga a expressão da ciclina D1. A ciclina D e Rb desempenham um papel importante na proliferação e diferenciação celular, quando a ciclina D1 é diferente na fase G1. Na expressão da fonte, a fosforilação de Rb é anterior ao normal; a fase G1 é acelerada, e o anticorpo anti-ciclina D1 é microinjetado em células G1 precocemente para células em metafase; a maioria das células é presa antes da fase S, e a falta de Rb funcional não pode causar esse bloqueio; conclui-se que o importante papel da ciclina D1 é inativar a fosforilação de Rb, induzindo assim a entrada na fase S e a replicação do DNA. CyclinF é a proteína ciclina mais abundante (peso molecular 87 kDa), e seu mRNA é universalmente expresso em várias células do tecido humano, e há mudanças significativas no ciclo celular. O pico está na fase G2, como a ciclina A, e diminui antes que o nível de mRNA da ciclina B diminua. A proteína ciclina F acumula-se na fase intercelular e é destruída durante a fase de mitose. Ela está no núcleo da maioria das células. A superexpressão ou mutação nas células humanas resulta na falta de regiões de sequência de aminoácidos PEST, levando a um aumento das células da fase G2. A ciclina G é mais parecida com a ciclina B da levedura de fissão, que desempenha um papel na conversão de G1/S, mas o mRNA da ciclina G não tem dependência celular óbvia, mas pode ser estimulado pelo crescimento celular. O fator induz e mantém um nível elevado. O gene da ciclina g contém dois locais diferentes de ligação da p53, um dos quais é a montante do local de início da transcrição, sugerindo que a p53 tem o potencial de ativar eficientemente o gene da ciclina g. A ciclina H, que é um mediador a jusante da p53 pelo menos em efeito biológico, é uma proteína com um peso molecular de 37 kD encontrada através do isolamento e purificação da CDK activando a cinase (CAK).
Função da ciclina
O estudo da relação entre o ciclo celular e o cancro tem um significado orientador para a investigação clínica oncológica. Ele pode fornecer certos alvos para o tratamento clínico, como o bloqueio da ciclina D, ou imitar a ação dos inibidores do ciclo celular para inibir a divisão celular do câncer, e fornecer alguns indicadores para o diagnóstico clínico, diagnóstico diferencial e prognóstico. Michaelet al analisou o rearranjo do gene bcl-1 e a expressão da proteína ciclina D1 em 32 casos de linfoma de células mantenedoras, 17 casos de rearranjo do gene bcl-1 e 24 casos de expressão da ciclina D1 citoplasmática, e 40 casos do grupo controle apenas 9 casos de linfoma de células não-MCL B foram positivos. Eles acreditam que a ciclina D1 pode ser usada como um diagnóstico diferencial de MCL e um diagnóstico diferencial de linfoma de células B. A ciclina é periodicamente expressa no ciclo celular e certos complexos específicos de ciclina CDK são necessários para a passagem por um determinado ciclo celular, sugerindo que a ciclina pode ser usada como um indicador do estado proliferativo das células. A razão de expressão de uma certa ciclina pode prever a proporção de células em um determinado tecido em um determinado ciclo celular. Quanto maior a malignidade das células tumorais, mais grave é o distúrbio do ciclo celular, de modo que é possível refletir o prognóstico dos pacientes através das informações mostradas no ciclo celular, e agir como um possível indicador de prognóstico. Keyomarsi et al. utilizaram 9 casos de amostras cirúrgicas de câncer de mama e tecidos não-cancerosos adjacentes como estudos de controle: 8 casos de ciclina E do tecido canceroso foram anormalmente expressos em qualidade e quantidade, e pelo menos 3 pesos moleculares diferentes existiam. A ciclina E foi superexpressa, enquanto a c-erbB2 está superexpressa em apenas 3 casos. Com o aumento do estadiamento do tumor, o conteúdo da proteína ciclina E aumentou significativamente, enquanto o nível de antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) aumentou apenas ligeiramente. A estrutura da ciclina E foi observada em 4 dos mais altos graus de estadiamento. Dutta et al. usaram anticorpos anticiclina A, B, E para detectar 48 seções de parafina de câncer de mama e descobriram que o índice médio positivo da ciclina A e B aumentou significativamente com o aumento da fase S (P < 0,05). A ciclina A foi positivamente correlacionada com Ki-67 e com a fração da fase S (P < 0,05). Bellacosaet al estudou 51 casos de carcinoma epidermoide primário da laringe e acompanhou durante 29 meses. Acredita-se que a amplificação do gene da ciclina pode ser usada como um indicador prognóstico independente para o câncer da laringe. Entretanto, Bettiche et al. estudaram 53 casos de câncer de pulmão de células não pequenas com ressecção cirúrgica, e 25 casos tiveram superexpressão da ciclina D1, que estava associada com má diferenciação tecidual, menor infiltração linfocítica no tumor e menor taxa de recidiva local (P < 0. 05). Eles acreditam que estudos clínicos maiores são necessários para testar a significância prognóstica da expressão da ciclina D1.
Referência
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