Jedną z wielu tajemnic otaczających choroby neurodegeneracyjne jest sposób, w jaki mogą się one objawiać na tak różne sposoby. Zaburzenia takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne (znane również jako choroba neuronów ruchowych) są definiowane przez podstawowy zestaw nieprawidłowości w układzie nerwowym, ale mózg każdej dotkniętej nimi osoby reaguje nieco inaczej. Ponadto, chociaż każde z tych zaburzeń jest związane z nieprawidłowym gromadzeniem się innego białka w komórkach lub wokół nich, niektóre agregaty białkowe mogą powodować więcej niż jedną chorobę neurodegeneracyjną. Jak to się dzieje? W artykule opublikowanym online w Nature, Peng i wsp.1 przedstawiają przekonujące dowody na to, że różne typy komórek gromadzą strukturalnie różne formy jednego białka, α-synukleiny. Poprzez kształtowanie trójwymiarowej architektury uszkodzonego białka, typ komórki pomaga określić charakter powstałej choroby.
Większość normalnych białek składa się w charakterystyczne konformacje, które są silnie regulowane przez sekwencję aminokwasów białka. Ale w neurodegeneracyjnych warunkach związanych z wiekiem, niektóre białka źle się składają i indukują inne białka tego samego typu również źle się składają i przylegają do siebie. W ten sposób, nieprawidłowa struktura molekularna rozprzestrzenia się za pomocą krystalizacji-jak proces zwany nasion agregacji białka2.
Jednym z takich białek jest α-synukleina. W normalnych warunkach, α-synukleina jest zlokalizowana głównie w zakończeniach nerwowych. Jednak w niektórych przypadkach białko to tworzy agregaty wewnątrzneuronalne zwane ciałami Lewy’ego i neurytami Lewy’ego – na przykład w chorobie Parkinsona i stanie znanym jako demencja z ciałami Lewy’ego, które są wspólnie określane jako choroby ciał Lewy’ego (LBD). W bardziej agresywnym zaburzeniu mózgu zwanym zanikiem wieloukładowym (MSA), źle złożona α-synukleina gromadzi się głównie w komórkach podtrzymujących neurony zwanych oligodendrocytami3, w skupiskach znanych jako glejowe wtręty cytoplazmatyczne.
Dlaczego agregaty α-synukleiny znajdują się głównie w różnych typach komórek w MSA i LBD jest niepewne. Nie można tego przypisać różnicom w sekwencji aminokwasów, ponieważ α-synukleina nie jest typowo zmutowana we wspólnej postaci żadnego z tych schorzeń4,5. Wcześniejsze prace6 wykazały jednak, że nieprawidłowa α-synukleina w LBD różni się strukturalnie i funkcjonalnie od tej w MSA. Te warianty stanów molekularnych znane są jako szczepy białkowe7. Po wstrzyknięciu do mózgu podatnych myszy, szczep MSA powoduje śmiertelną chorobę podobną do ludzkiego MSA. Natomiast wstrzyknięcie szczepu LBD nie wywołuje poważnych objawów choroby w tym modelu8.
Peng i wsp. postanowili zbadać przyczyny tej różnicy w sile działania α-synukleiny. Autorzy po raz pierwszy potwierdzili, że agregaty białkowe w oligodendrocytach osób z MSA różnią się konformacyjnie od agregatów w neuronach pochodzących od osób z LBD. W MSA, kilka neuronów zawiera agregaty α-synukleiny, ale badacze odkryli, że agregaty te wykazują konformację LBD – zatem te dwa szczepy mogą zajmować ten sam mózg, aczkolwiek w różnych typach komórek. Następnie zespół wystawił hodowane komórki na działanie każdego ze szczepów i odkrył, że pochodząca z MSA α-synukleina jest około 1000 razy silniejsza w wywoływaniu agregacji niż białko pochodzące z LBD.
Autorzy wstrzyknęli następnie dwa rodzaje zagregowanej α-synukleiny (zwane nasionami) do mózgów myszy typu dzikiego. Ten eksperyment in vivo potwierdził, że nasiona pochodzące z MSA są znacznie skuteczniejsze w zasiewie agregacji niż nasiona pochodzące z LBD. Jednakże, nasiona wywołały agregację tylko w neuronach, a nie w oligodendrocytach.
Dlaczego tak się dzieje? Oligodendrocyty normalnie produkują niewiele, jeśli w ogóle, α-synukleiny9. W związku z tym autorzy zmodyfikowali genetycznie myszy do ekspresji α-synukleiny tylko w oligodendrocytach. Odkryli, że agregacja α-synukleiny może być indukowana w oligodendrocytach u tych myszy przy użyciu nasion ze szczepu MSA lub LBD – ale ponownie, szczep MSA był znacznie silniejszy. Co ważne, powstające agregaty zawsze pochodziły od szczepu MSA, niezależnie od rodzaju wstrzykniętych nasion. Wreszcie, kiedy Peng i wsp. wystawili syntetyczną, niezagregowaną α-synukleinę na działanie materiału komórkowego, który został wyizolowany z pękniętych oligodendrocytów lub neuronów, homogenat oligodendrocytów spowodował agregację białka w szczep o większej sile wysiewu niż homogenat neuronów. Niektóre jeszcze niezidentyfikowane czynniki w oligodendrocytach, a następnie, wydają się napędzać tworzenie szczepu MSA.
Ogólnie, eksperymenty autorów pokazują, że oligodendrocyty produkują strukturalny wariant α-synukleiny, który solidnie posiewa agregację zarówno w oligodendrocytach, jak i neuronach. Jednakże typ komórki silnie wpływa na odmianę molekularną tworzących się agregatów: oligodendrocyty wytwarzają odmianę MSA, podczas gdy neurony preferencyjnie wytwarzają odmianę LBD (ryc. 1). Autorzy wnioskują, że czynniki specyficzne dla typu komórkowego regulują architekturę molekularną i charakterystyczne szkodliwe właściwości aberracyjnych agregatów α-synukleiny. Ponadto sugerują, że duża zdolność szczepu MSA do wysiewu przyczynia się do agresywnej progresji klinicznej MSA.
Rycina 1 | Odmienne szczepy białka α-synukleiny. W chorobie Parkinsona i otępieniu z ciałami Lewy’ego (określanych zbiorczo jako choroby ciał Lewy’ego; LBD), nieprawidłowo złożona forma α-synukleiny zwana szczepem LBD agreguje głównie w neuronach, tworząc anomalne struktury zwane ciałami Lewy’ego i neurytami Lewy’ego (nie pokazano). Jednak w chorobie znanej jako zanik wieloukładowy (MSA), inna odmiana błędnie złożonej α-synukleiny tworzy agregaty zwane glejowymi inkluzjami cytoplazmatycznymi (GCI) w oligodendrocytach – komórkach nieneuronalnych, które normalnie wytwarzają izolację tłuszczową dla rzutów neuronów. Peng i wsp.1 wykazują, że różnice w środowiskach wewnątrzkomórkowych tych dwóch typów komórek są odpowiedzialne za powstawanie dwóch szczepów.
Uznanie, że różne komórki generują różne szczepy białek wywołujących choroby, rodzi wiele pytań. Szczególnie kłopotliwym problemem jest to, w jaki sposób tak duże ilości α-synukleiny trafiają do oligodendrocytów w MSA, biorąc pod uwagę, że komórki te nie wytwarzają dużej ilości tego białka9. Możliwe mechanizmy obejmują zwiększoną oligodendrocytarną ekspresję α-synukleiny w stanie choroby lub wychwyt α-synukleiny, która została uwolniona z neuronów10.
MSA może wpływać na różne układy mózgu u osób z tym schorzeniem3. Wyniki badań Peng i współpracowników wskazują na możliwą rolę składu komórek w tych różnicach, ale jakie inne czynniki mogą być zaangażowane? Być może metabolizm α-synukleiny w neuronach i oligodendrocytach różni się w poszczególnych regionach mózgu. A może regionalna podatność na odkładanie się α-synukleiny jest podyktowana głównie tym, gdzie najpierw dochodzi do zasiewu. Dwa inne typy komórek wspierających neurony, astrocyty i mikroglej, są również zaangażowane w MSA, ale ich rola w tej chorobie nie została jeszcze zdefiniowana11. Wreszcie, dalszego zbadania wymaga rola małych, toksycznych skupisk α-synukleiny zwanych oligomerami12, które mogą działać w innych regionach mózgu niż większe agregaty. Wyjaśnienie tych kwestii może poprawić nasze zrozumienie nie tylko chorób α-synukleiny, ale także innych zaburzeń neurodegeneracyjnych, które obejmują agregację białek.
Podsumowując, praca autorów podkreśla wzajemne oddziaływanie między składem komórki a białkami, które mogą powodować chorobę. Identyfikacja specyficznych dla komórki czynników, które pobudzają α-synukleinę do agregacji w odmianę MSA może ujawnić sposoby leczenia tego osłabiającego i ostatecznie śmiertelnego zaburzenia mózgu. Odkrycia Peng i współpracowników są również zbawiennym przypomnieniem o istotnej roli, jaką odgrywają komórki nieneuronalne zarówno w zdrowiu, jak i uszkodzeniu układu nerwowego.