Modulacja plastyczności indukowanej stymulacją przez równoczesne eksperymentalne manipulacje fizjologiczne
Efekt protokołów TMS indukujących plastyczność może być modulowany przez równoczesną stymulację. Nitsche i współpracownicy (2007) zastosowali tDCS podczas PAS. Parametry tDCS były wystarczające do zwiększenia lub zmniejszenia aktywności neuronów w korze ruchowej, jak określono w eksperymentach kontrolnych, ale niewystarczające do wywołania trwałych efektów facylitacyjnych lub depresyjnych. Autorzy użyli wariantu PAS, który wywołał słaby efekt facylitacyjny na pobudliwość korowo-rdzeniową, gdy zastosowano go na naiwnej korze ruchowej. W przypadku jednoczesnego zastosowania tDCS i PAS, zmniejszenie aktywności tła neuronów poprzez stymulację katodalną powodowało przedłużone wzmocnienie pobudliwości przez PAS, podczas gdy wzmocnienie aktywności tła neuronów przekształcało efekt facylitacyjny PAS w efekt depresyjny. Chociaż eksperyment ten nie testuje bezpośrednio plastyczno¶ci homeostatycznej, wynik ten jest zgodny z przewidywaniami reguł homeostatycznych reguluj±cych indukcję plastyczno¶ci przez PAS. Aktywność globalnej sieci neuronów najwyraźniej wpłynęła homeostatycznie na plastyczność asocjacyjną, a to rodzi możliwość, że podobne efekty mogą powstać, gdy aktywność globalnej sieci zostanie zmieniona przez poprzednie doświadczenie.
Plastyczność w modelach plastyczności synaptycznej może być również modulowana przez zastosowanie leków lub hormonów działających na OUN. W tych przypadkach zwykle zakłada się, że nie ma efektów primingu wywołanych przez leki, co jest ściśle spełnione tylko w przypadku leków podawanych wziewnie lub dożylnie, które mogą działać natychmiastowo. W przypadku leków podawanych doustnie zmiany w globalnych sieciach neuronalnych mogą być obecne już od pewnego czasu, zanim zastosowany zostanie protokół indukcyjny. Eksperymenty z użyciem leków zostały zaprojektowane tak, aby badać fizjologiczne mechanizmy plastyczności indukowanej stymulacją, ponieważ znane są właściwości farmakologiczne tych leków. Wiele twierdzeń o modulowaniu skuteczności synaptycznej pochodzi właśnie z takich eksperymentów. Dodatkowym celem tych eksperymentów jest znalezienie sposobów terapeutycznego wspierania plastyczności indukowanej stymulacją, wykorzystanie modulacji plastyczności indukowanej stymulacją jako systemu modelowego do przewidywań dotyczących terapeutycznych manipulacji interwencjami behawioralnymi, a wreszcie korzystne modulowanie plastyczności indukowanej stymulacją jako środka terapeutycznego. Krótki wariant cTBS (Gentner i in., 2008) może zwiększać pobudliwość kortykospinalną (zamiast typowej depresji występującej przy dłuższym stosowaniu cTBS). Wzmagające pobudliwość efekty tego protokołu zostały odwrócone do efektu depresyjnego, gdy badanym podano odpowiednią dawkę nimodypiny, antagonisty napięciowego kanału Ca2 + typu l (l-VGCC). Dodanie farmakologicznej blokady receptora NMDA przez dekstrometorfan do leczenia nimodypiną również zniosło depresję cTBS wywołaną przez nimodypinę (Wankerl i in., 2010). Eksperyment ten dostarczył mechanistycznego wsparcia dla znaczenia wielkości sygnalizacji wapniowej dla indukcji zjawisk podobnych do LTP i LTD u ludzi. Zgodnie z jedną z wpływowych teorii (Lisman, 1989; Artola i Singer, 1993), to czy zależne od aktywności LTP lub LTD jest indukowane zależy od wielkości i dynamiki różnych postsynaptycznych poziomów Ca2 + indukowanych przez stymulację. To, czy ta sama zasada dotyczy również protokołów innych niż TBS, nie zostało w pełni ustalone.
Leki takie jak dekstrometorfan lub memantyna zostały użyte do sondowania aktywacji receptorów NMDA jako niezbędnego elementu mechanizmów fizjologicznych wywołanych w plastyczności indukowanej stymulacją. Wykazano, że modulacja dopaminergiczna w różny sposób wpływa na wynik różnych protokołów indukujących plastyczność. Efekty dopaminergiczne są prawdopodobnie mediowane przez różne gatunki receptorów dopaminowych (Nitsche i in., 2009; Thirugnanasambandam i in., 2011a) i mogą wykazywać nieliniową zależność dawka-odpowiedź w kształcie odwróconej litery U (Monte-Silva i in., 2009). Stymulacja receptorów cholinergicznych jest związana z działaniem wdychanej nikotyny u palaczy papierosów oraz stosowaniem inhibitorów cholinoesterazy (Kuo i in., 2007; Grundey i in., 2012).
Modulacja plastyczności wywołanej stymulacją przez towarzyszące zachowanie może ujawnić ważny wgląd w mechanizmy leżące u jej podstaw, chociaż to, które mechanizmy fizjologiczne są rekrutowane przez zachowanie często pozostaje nieznane. Najbardziej elementarną formą równoczesnej aktywności ruchowej jest skurcz izometryczny, który, jak wykazano, zwiększa skuteczność interwencji ułatwiającej. Kiedy zastosowano 50 par bodźców przy użyciu konwencjonalnego nadprogowego PAS u osób w stanie spoczynku, nie stwierdzono wpływu na MEP w pierwszym mięśniu międzykostnym grzbietowym. W przeciwieństwie do tego, gdy ta sama liczba impulsów była podawana w czasie, gdy badani wykonywali niewielki toniczny skurcz, pobudliwość korowo-rdzeniowa była zwiększona (Kujirai i in., 2006). Skurcz izometryczny blokował lub odwracał efekty tDCS (Thirugnanasambandam i in., 2011b). Modulacja uwagi jest intrygującym czynnikiem poznawczo-behawioralnym, o którym wiadomo, że może modulować plastyczność indukowaną stymulacją. Skierowanie uwagi badanego na rękę ipsilateralną w stosunku do stymulowanego mózgu, z dala od stymulowanej centralnej reprezentacji ruchowej, znosi zdolność PAS do zwiększania pobudliwości korowej (Stefan i in., 2004). W przypadku niektórych umiejętności percepcyjnych, silne argumenty przemawiają za stymulacją niezależną od uwagi (Watanabe i in., 2001). Przynajmniej dla asocjacyjnej plastyczności w korze ruchowej, uwaga na region ciała, którego wejście jest krytyczne dla indukcji plastyczności, wydaje się być wymagana. Ostatnio porównano wpływ uwagi na plastyczność indukowaną PAS z wpływem na plastyczność indukowaną iTBS (Kamke i in., 2012). Podczas indukcji plastyczności, uczestnicy wykonywali zadanie detekcji wzrokowej z dwoma różnymi obciążeniami uwagi. Wysokie obciążenie uwagi eliminowało efekt każdego z protokołów. Ponieważ TBS nie zależy od wejścia somatosensorycznego, uwaga jawi się jako ważny czynnik modulujący skuteczność synaptyczną w stymulowanych mikroobwodach. Modulacja emocjonalna wydaje się być kolejnym interesującym kandydatem do modulowania efektów indukcji, ale nie są nam znane żadne opublikowane badania.
Badania badające, czy wynik interwencji treningowej może być również modulowany przez równoczesną stymulację, mają oczywiste znaczenie kliniczne. Przezczaszkowa stymulacja mózgu była z powodzeniem stosowana w celu zwiększenia specyficznej plastyczności kinematycznej i uczenia się, gdy była podawana jednocześnie z treningiem w zakresie praktyki motorycznej (Butefisch i in., 2004) lub zadaniami uczenia się motorycznego lub poznawczego (Nitsche i in., 2003; Reis i Fritsch, 2011). Ponownie, pewne jest, że nie istnieje tylko jeden mechanizm, który ułatwia zwiększenie efektywności protokołów stymulacji przez towarzyszące im zachowanie i vice versa, chociaż promowanie tworzenia LTP poprzez zwiększenie napływu netto wapnia do neuronu postsynaptycznego może być zaangażowane w niektórych warunkach. Jednakże, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby zależny od treningu przyrost behawioralny zawsze polegał na rekrutacji większej liczby neuronów, promowanie synaptycznego LTP nie tłumaczyłoby faktu, że uczenie się, w innych okolicznościach, może również obejmować LTD. Połączenie jednoczesnej stymulacji stosowanej podczas wykonywania treningu (motorycznego) wydaje się być obiecującym podejściem do inżynierii plastyczności jako środka neurorehabilitacji, chociaż pozostaje wiele otwartych pytań.
.