Case report: persistently seronegative neuroborreliosis in an immunocompromised patient

70-letni mężczyzna zgłosił się do swojej poradni hematologicznej 12 lipca 2016 roku z 3-tygodniową przerywaną gorączką, mialgią, bólami głowy, szumem w uszach i wysiękiem, który rozpoczął się pod lewym okiem. W wywiadzie stwierdzono u niego chłoniaka z komórek płaszcza (chłoniak nieziarniczy z komórek B) w 2010 roku, który początkowo był leczony R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizolon), cytarabiną w dużej dawce oraz autologicznym przeszczepem komórek macierzystych. Po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi, w 2015 roku rozwinęła się u niego choroba postępująca, którą leczono R-CHOP. Uzyskano drugą całkowitą odpowiedź i kontynuowano u niego leczenie podtrzymujące rytuksymabem co drugi miesiąc do lipca 2016 roku. Z powodu obecnych objawów był leczony azytromycyną. Konsultujący dermatolog zaobserwował uogólnione plamy rumieniowe wielkości od drętwienia do dłoni, bez wysypki, z pominięciem podeszew stóp, co uznano za erupcję polekową lub parainfekcyjną reakcję skórną. Biopsja skóry brzucha ujawniła niespecyficzne przewlekłe okołonaczyniowe zapalenie skóry, uznane za zgodne z reakcją nadwrażliwości. PCR krwi był negatywny dla EBV i CMV, a wymaz z jamy nosowo-gardłowej był negatywny dla wirusów oddechowych. Kolejna dawka rytuksymabu została odroczona do 18 lipca, kiedy to rumień ustąpił i pozostały jedynie niewielkie mialgie. Od 22 lipca pacjent zaczął odczuwać prawostronny ból głowy z prawostronnym katarem i łzawiącym okiem, szumy uszne w obu uszach i odmienne odczuwanie smaku, a także nawracające epizody (pod)gorączkowe. Od 1 sierpnia stwierdzono u niego porażenie lewej połowy twarzy, a 23 sierpnia chory został przyjęty na oddział neurologii z postępującymi objawami. W tym czasie wystąpił u niego niestabilny chód o szerokim zakresie, łagodne drżenie czynnościowe, łagodna apatia, zaburzenia połykania i niedosłuch. Miał rumień na nadgarstkach i lewym łokciu oraz stracił 6 kg. Rezonans magnetyczny mózgu ujawnił zmiany w istocie białej o charakterze periventricularnym oraz patologiczne wzmocnienie wielu nerwów czaszkowych (obustronne nerwy trójdzielne i przedsionkowo-ślimakowe oraz prawy nerw podgarstkowy, ryc. 1). Wyniki te nasunęły podejrzenie nawrotu chłoniaka z komórek płaszcza w ośrodkowym układzie nerwowym, w związku z czym wykonano diagnostyczne nakłucie lędźwiowe i podano prednizon domięśniowo w połączeniu z metotreksatem. Obwodowe różnicowanie leukocytów było prawidłowe, poza limfopenią (0,30 × 109/ml), natomiast całkowite IgA (0,44 g/l), IgM (< 0,181 g/l) i IgG (2,92 g/l) były obniżone (tab. 1). W płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzono 279 leukocytów/μl zawierających 60% nieklonalnych komórek T i tylko 0,001% nieklonalnych komórek B oraz podwyższone białko (2,55 g/l) (Dodatkowy plik 1: Tabela S1). Pięć dni po nakłuciu lędźwiowym i chemioterapii śródtkankowej pacjent pogorszył się z nudnościami, oczopląsem i progresją niestabilnego chodu. Powtórzono MRI, który wykazał niewielki wzrost wzmocnienia podstawnego i móżdżkowego leptomeningeal, a także niedawne ogniskowe niedokrwienie w prawej medulla oblongata. Dodatkowe badania CT ciała i PET-CT nie ujawniły chłoniaka ani patologicznej absorpcji FDG. Wielokrotna analiza płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), w tym immunofenotypowanie, nie ujawniła złośliwych komórek, co skłoniło do poszukiwania alternatywnej diagnozy.

A skin biopsy excluded sarcoidosis. Ponadto płyn mózgowo-rdzeniowy był ujemny dla wszystkich wykonanych testów mikrobiologicznych (Dodatkowy plik 1: Tabela S2), a PCR był ujemny dla Borrelia burgdorferi sensu lato (s.l.), rodzaju przenoszonego przez kleszcze gorączki powrotnej, jak również specyficzny gatunkowo PCR dla Borrelia miyamotoi (Tabela 1, Dodatkowy plik 1: Uzupełniające metody). Serologia była negatywna dla HIV i Treponema pallidum (Dodatkowy plik 1: Tabela S2), a Borrelia IgM i IgG w surowicy były negatywne (Liaison, Diasorin S.p.A., Saluggia, Włochy) (Tabela 1). Pacjent wspominał o regularnych spacerach z psem po lesie, ale nie pamiętał żadnych ukąszeń kleszczy.

Podczas przyjęcia, spontaniczne ustąpienie objawów spowodowało, że pacjent odmówił wykonania biopsji mózgu i został wypisany 22 września bez ostatecznej diagnozy. Z powodu nawrotu dyzartrii, dysfagii, pogorszenia funkcji poznawczych, ataksji i nowego niedowładu prawego nerwu twarzowego został ponownie przyjęty 5 października. Podczas gdy planowano już biopsję mózgu, powtórzono nakłucie lędźwiowe, a badanie PCR na obecność B. burgdorferi s.l. okazało się słabo dodatnie (wartość Ct 37), potwierdzone sekwencjonowaniem i PCR w drugim laboratorium. U chorej rozpoznano neuroboreliozę i zastosowano leczenie ceftriaksonem w dawce 2 g/d dożylnie przez miesiąc. Po początkowym zaostrzeniu objawów w ciągu pierwszych dwóch dni nastąpiła poprawa i pacjent mógł kontynuować leczenie przez ostatnie dwa tygodnie w warunkach domowych. Ostatecznie, minimalna dyzartria i dysfagia były jedynymi pozostałymi objawami po leczeniu.

Po ustaleniu diagnozy neuroboreliozy u tego pacjenta, byliśmy zainteresowani, czy inne testy serologiczne byłyby w stanie ustalić diagnozę, czy też ten pacjent był naprawdę seronegatywny (co jest niezwykle rzadkie). Porównaliśmy również serologię podczas (4-11-2016) i po leczeniu (19-01-2017). Serologia była negatywna w testach ELISA Enzygnost IgM i IgG (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH, Marburg, Niemcy), ELISA peptydu C6 (Immunetics Inc., Boston, MA, USA) i Liaison IgM we wszystkich surowicach, podczas gdy Liaison IgG stała się niejednoznaczna w surowicach wewnątrz- i po leczeniu. Co ciekawe, zarówno IgM jak i IgG blot (Mikrogen GmbH, Neuried, Niemcy) były negatywne, a tylko pasmo IgG p41 było pozytywne we wszystkich badanych próbkach surowicy. Retrospektywne badanie PCR biopsji skóry nie wykryło DNA Borrelia.

.