Een van de vele mysteries rond neurodegeneratieve ziekten is hoe ze zich op zo’n verschillende manieren kunnen manifesteren. Aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en amyotrofische laterale sclerose (ook bekend als de ziekte van motorische neuronen) worden elk gedefinieerd door een kernverzameling van afwijkingen aan het zenuwstelsel, maar de hersenen van elke getroffen persoon reageren net iets anders. Hoewel elk van deze aandoeningen geassocieerd wordt met de abnormale accumulatie van een ander eiwit in of rond de cellen, kunnen sommige eiwitaggregaten bovendien aanleiding geven tot meer dan één neurodegeneratieve ziekte. Hoe kan dit gebeuren? In een online artikel in Nature presenteren Peng et al.1 overtuigend bewijs dat verschillende celtypen structureel verschillende vormen van één eiwit, α-synucleïne, accumuleren. Door de 3D-architectuur van het beschadigde eiwit te vormen, helpt het celtype de aard van de resulterende ziekte te bepalen.
De meeste normale eiwitten vouwen zich in karakteristieke conformaties die sterk worden bepaald door de aminozuursequentie van het eiwit. Maar in leeftijdsgerelateerde neurodegeneratieve aandoeningen vouwen bepaalde eiwitten zich verkeerd, en veroorzaken dat andere eiwitten van hetzelfde type zich ook verkeerd vouwen en aan elkaar kleven. Op deze manier verspreidt de abnormale moleculaire structuur zich door middel van een kristallisatie-achtig proces dat seeded protein aggregation2 wordt genoemd.
Een zo’n eiwit is α-synucleïne. Onder normale omstandigheden bevindt α-synucleïne zich voornamelijk in zenuwuiteinden. Maar in sommige gevallen vormt het eiwit intraneuronale aggregaten die Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten worden genoemd – bijvoorbeeld bij de ziekte van Parkinson en een aandoening die bekend staat als dementie met Lewy-lichaampjes, die gezamenlijk worden aangeduid als Lewy-lichaamsziekten (LBD’s). Bij een meer agressieve hersenaandoening die multiple system atrophy (MSA) wordt genoemd, stapelt verkeerd gevouwen α-synucleïne zich vooral op in neuron-ondersteunende cellen die oligodendrocyten3 worden genoemd, in klonters die gliale cytoplasmatische insluitingen worden genoemd.
Waarom α-synucleïne-aggregaten bij MSA en LBD’s voornamelijk in verschillende celtypen worden aangetroffen, is onzeker gebleken. Het kan niet worden toegeschreven aan verschillen in aminozuursequentie, omdat α-synucleïne in de gewone vorm van beide aandoeningen niet typisch gemuteerd is4,5. Eerder werk6 heeft echter aangetoond dat afwijkend α-synucleïne in LBD’s structureel en functioneel verschilt van dat in MSA. Deze afwijkende moleculaire toestanden staan bekend als proteïnestammen7. Wanneer de MSA-stam in de hersenen van vatbare muizen wordt geïnjecteerd, veroorzaakt deze een dodelijke ziekte die vergelijkbaar is met menselijke MSA. Bij injectie van de LBD-stam daarentegen treden in dit model geen belangrijke ziekteverschijnselen op8.
Peng et al. gingen op zoek naar de oorzaken achter dit verschil in α-synucleïne potentie. De auteurs bevestigden eerst dat eiwitaggregaten in de oligodendrocyten van mensen met MSA conformationeel verschillend zijn van die in neuronen van mensen met LBDs. In MSA bevatten enkele neuronen wel α-synucleïne-aggregaten, maar de onderzoekers stelden vast dat deze aggregaten de LBD-conformatie vertonen – de twee stammen kunnen dus in dezelfde hersenen voorkomen, zij het in verschillende celtypes. Vervolgens stelde het team gekweekte cellen bloot aan elke stam, en ontdekte dat MSA-afgeleid α-synucleïne ongeveer 1.000 keer krachtiger is in het induceren van aggregatie dan het LBD-afgeleide eiwit.
De auteurs injecteerden vervolgens de twee soorten geaggregeerde α-synucleïne (zaden genoemd) in de hersenen van wild-type muizen. Dit in vivo experiment bevestigde dat MSA-afgeleide seeds veel effectiever zijn dan seeds afgeleid van LBD’s in het zaaien van aggregatie. De zaden brachten echter alleen aggregatie teweeg in neuronen, niet in oligodendrocyten.
Waarom zou dit het geval kunnen zijn? Oligodendrocyten produceren normaal gesproken weinig of geen α-synucleïne9. De auteurs hebben daarom muizen genetisch gemanipuleerd om α-synucleïne alleen in oligodendrocyten tot expressie te brengen. Zij ontdekten dat aggregatie van α-synucleïne in oligodendrocyten bij deze muizen kon worden geïnduceerd met zaad van zowel de MSA- als de LBD-stam – maar ook hier was de MSA-stam veel krachtiger. Belangrijk is dat de aggregaten die ontstonden altijd van de MSA-stam waren, ongeacht het type zaad dat werd geïnjecteerd. Tenslotte, wanneer Peng et al. synthetische, niet-geaggregeerde α-synucleïne blootstelden aan celmateriaal dat was geïsoleerd van gescheurde oligodendrocyten of neuronen, zorgde het oligodendrocytaire homogenaat ervoor dat het eiwit aggregeerde tot een stam met een grotere seeding potentie dan het neuronale homogenaat deed. Sommige nog niet geïdentificeerde factoren in oligodendrocyten lijken dus de vorming van de MSA-stam aan te sturen.
Collectively, the authors’ experiments show that oligodendrocytes produce a structural variant of α-synuclein that robustly seeds aggregation in both oligodendrocytes and neurons. Het celtype beïnvloedt echter sterk de moleculaire stam van de aggregaten die gevormd worden: oligodendrocyten genereren specifiek de MSA stam, terwijl neuronen bij voorkeur de LBD stam produceren (Fig. 1). De auteurs concluderen dat celtype-specifieke factoren de moleculaire architectuur en de onderscheidende schadelijke eigenschappen van afwijkende α-synucleïne aggregaten reguleren. Zij suggereren verder dat de robuuste zaaicapaciteit van de MSA-stam bijdraagt tot de agressieve klinische progressie van MSA.
Figuur 1 | Onderscheidende stammen van α-synucleïne-eiwit. Bij de ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes (gezamenlijk Lewy-lichaampjesziekten genoemd; LBD’s), aggregeert een verkeerd gevouwen vorm van α-synucleïne, de LBD-stam, voornamelijk in neuronen om afwijkende structuren te vormen die Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten worden genoemd (niet afgebeeld). Maar bij een ziekte die bekend staat als multiple system atrophy (MSA), vormt een andere stam van verkeerd gevouwen α-synucleïne aggregaten die gliale cytoplasmatische insluitingen (GCI’s) worden genoemd in oligodendrocyten – niet-neuronale cellen die normaal gesproken de vettige isolatie voor neuronale projecties produceren. Peng et al.1 tonen aan dat verschillen in de intracellulaire omgeving van de twee celtypes verantwoordelijk zijn voor de vorming van de twee stammen.
De erkenning dat verschillende cellen verschillende ziekteveroorzakende eiwitstammen genereren, roept een schat aan vragen op. Een bijzonder raadselachtig probleem is hoe bij MSA zulke grote hoeveelheden α-synucleïne in oligodendrocyten terechtkomen, aangezien deze cellen niet veel van het eiwit produceren9. Mogelijke mechanismen zijn een verhoogde oligodendrocytische expressie van α-synucleïne in de ziektetoestand, of de opname van α-synucleïne die is vrijgekomen uit neuronen10.
MSA kan verschillende hersensystemen aantasten bij mensen met de aandoening3. De bevindingen van Peng en collega’s tonen de mogelijke rol van de celsamenstelling in deze verschillen aan, maar welke andere factoren zouden hierbij betrokken kunnen zijn? Misschien verschilt het metabolisme van α-synucleïne in neuronen en oligodendrocyten tussen hersengebieden. Of misschien wordt de regionale kwetsbaarheid voor afzetting van α-synucleïne vooral bepaald door de plaats waar de eerste aanhechtingen plaatsvinden. Twee andere soorten neuron-ondersteunende cellen, astrocyten en microglia, zijn ook betrokken bij MSA, maar hun rol in de ziekte moet nog worden gedefinieerd11. Ten slotte moet de rol van kleine, toxische α-synucleïne-complexen, oligomeren genaamd12 , die in andere hersengebieden werkzaam kunnen zijn dan de grotere aggregaten, verder worden onderzocht. Opheldering van deze kwesties zou ons begrip kunnen verbeteren, niet alleen van α-synucleïneziekten, maar ook van andere neurodegeneratieve aandoeningen die eiwitaggregatie met zich meebrengen.
In het kort, het werk van de auteurs benadrukt de wisselwerking tussen de samenstelling van een cel en eiwitten die ziekte kunnen veroorzaken. Identificatie van de celspecifieke factoren die α-synucleïne aanzetten tot aggregatie in de MSA-stam zou manieren kunnen onthullen om deze slopende en uiteindelijk fatale hersenaandoening te behandelen. De bevindingen van Peng en collega’s zijn ook een heilzame herinnering aan de saillante rol die niet-neuronale cellen spelen in zowel de gezondheid als het falen van het zenuwstelsel.