Modulatie van stimulatie-geïnduceerde plasticiteit door gelijktijdige experimentele fysiologische manipulatie
Het effect van plasticiteit-inducerende TMS protocollen kunnen worden gemoduleerd door gelijktijdige stimulatie. Nitsche en collega’s (2007) toegepast tDCS tijdens PAS. tDCS parameters waren voldoende om ofwel te verbeteren of te neuronale activiteit in de motorische cortex depressief, zoals bepaald in controle-experimenten, maar onvoldoende om blijvende faciliterende of depressieve effecten te induceren op hun eigen. Deze auteurs gebruikten een PAS variant die zwakke faciliterende effecten geïnduceerd op corticospinale prikkelbaarheid wanneer toegepast op de naïeve motor cortex. Wanneer tDCS en PAS gelijktijdig werden toegepast, vermindering van neuronale achtergrondactiviteit door kathodische stimulatie resulteerde in een langdurige prikkelbaarheid verbetering door PAS, terwijl versterking van de neuronale achtergrondactiviteit draaide de faciliterende PAS effect in een depressief effect. Hoewel dit experiment niet direct homeostatische plasticiteit test, is het resultaat consistent met voorspellingen van homeostatische regels die plasticiteit inductie door PAS regelen. Neuronale globale netwerk activiteit had blijkbaar de associatieve plasticiteit homeostatisch beïnvloed, en dit doet de mogelijkheid rijzen dat gelijkaardige effecten zouden kunnen ontstaan wanneer globale netwerk activiteit veranderd wordt door vroegere ervaring.
Plasticiteit in modellen van synaptische plasticiteit kan ook gemoduleerd worden door toepassing van CNS-actieve drugs of hormonen. In deze gevallen wordt meestal aangenomen dat er geen priming-effecten door de drugs worden geïnduceerd, een voorwaarde waaraan alleen strikt wordt voldaan bij inhalerende of intraveneus toegediende drugs, die ogenblikkelijk kunnen inwerken. Bij oraal toegediende drugs kunnen veranderingen in globale neuronale netwerken al enige tijd aanwezig zijn voordat het inductieprotocol werd toegepast. Experimenten met drugs zijn ontworpen om de fysiologische mechanismen van stimulatie-geïnduceerde plasticiteit te onderzoeken, omdat de farmacologische eigenschappen van de drugs bekend zijn. Veel van de beweringen over de modulatie van de synaptische werkzaamheid zijn van dergelijke experimenten afgeleid. Een bijkomend doel van deze experimenten is het vinden van manieren om stimulatie-geïnduceerde plasticiteit therapeutisch te bevorderen, om modulatie van stimulatie-geïnduceerde plasticiteit te gebruiken als modelsysteem voor voorspellingen over therapeutische manipulaties van gedragsinterventies, en, tenslotte, om stimulatie-geïnduceerde plasticiteit gunstig te moduleren als een therapeutisch middel. Een korte variant cTBS (Gentner et al., 2008) kan de corticospinale prikkelbaarheid verhogen (in plaats van de gebruikelijke depressie die optreedt bij langere cTBS toepassing). De prikkelbaarheid-verhogende effecten van dit protocol werden omgekeerd naar een prikkelbaarheid-depressief effect wanneer proefpersonen werden behandeld met een voldoende dosis nimodipine, een l-type voltage-gated Ca2 + kanaal (l-VGCC) antagonist. Het toevoegen van farmacologische blokkade van de NMDA-receptor door dextromethorfan aan de behandeling met nimodipine deed ook de depressie van cTBS veroorzaakt door nimodipine verdwijnen (Wankerl et al., 2010). Dit experiment leverde mechanistische ondersteuning voor de relevantie van de grootte van calcium signalering voor de inductie van LTP- en LTD-achtige fenomenen bij mensen. Volgens een invloedrijke theorie (Lisman, 1989; Artola en Singer, 1993), of activiteit-afhankelijke LTP of LTD wordt geïnduceerd, hangt af van de grootte en de dynamiek van de verschillende postsynaptische niveaus van Ca2 + geïnduceerd door de stimulatie. Of ditzelfde principe geldt ook voor protocollen anders dan TBS is niet volledig vastgesteld.
Drugs zoals dextromethorfan of memantine zijn gebruikt om activering van NMDA-receptoren als een noodzakelijk element van de fysiologische mechanismen geïnduceerd in stimulatie-geïnduceerde plasticiteit te sonderen. Dopaminerge modulatie blijkt de uitkomst van verschillende plasticiteit-inducerende protocollen verschillend te beïnvloeden. De dopamine-effecten worden waarschijnlijk gemedieerd door verschillende soorten dopaminereceptoren (Nitsche et al., 2009; Thirugnanasambandam et al., 2011a) en kunnen een niet-lineaire, omgekeerde U-vormige, dosis-responsrelatie vertonen (Monte-Silva et al., 2009). Stimulatie van cholinerge receptoren wordt geïmpliceerd door de effecten van geïnhaleerde nicotine bij sigarettenrokers en de toepassing van cholinesteraseremmers (Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012).
Modulatie van stimulatie-geïnduceerde plasticiteit door gelijktijdig gedrag kan belangrijk inzicht onthullen in de onderliggende mechanismen, hoewel onbekend blijft welke fysiologische mechanismen vaak door het gedrag worden gerekruteerd. De meest elementaire vorm van gelijktijdige motorische activiteit is isometrische contractie, en er is aangetoond dat dit de werkzaamheid van een faciliterende interventie verhoogt. Wanneer 50 paar stimuli werden toegepast met conventionele suprathreshold PAS bij rustende proefpersonen, was er geen effect op de MEPs in de eerste dorsale interosseus spier. In tegenstelling, wanneer hetzelfde aantal pulsen werden gegeven terwijl proefpersonen een kleine tonische contractie maakten, werd de corticospinale prikkelbaarheid verhoogd (Kujirai et al., 2006). Isometrische contractie geblokkeerd of teruggedraaid de effecten van tDCS (Thirugnanasambandam et al., 2011b). Attentionele modulatie is een intrigerende cognitieve / gedragsmatige factor bekend dat stimulatie-geïnduceerde plasticiteit te moduleren. Het richten van de aandacht van een proefpersoon in de richting van de hand ipsilateraal aan de hersenstimulatie, weg van de gestimuleerde centrale motorische representatie, heft de capaciteit van PAS op om de corticale prikkelbaarheid te verhogen (Stefan et al., 2004). Voor sommige perceptuele vaardigheden is een sterk pleidooi gehouden ten gunste van aandachtsonafhankelijke stimulatie (Watanabe et al., 2001). Tenminste voor associatieve plasticiteit in de motorische cortex lijkt aandacht voor het lichaamsgebied waarvan de input kritisch is voor plasticiteitsinductie een vereiste te zijn. Meer recent werd het effect van aandacht op PAS-geïnduceerde plasticiteit vergeleken met dat op iTBS-geïnduceerde plasticiteit (Kamke et al., 2012). Tijdens de inductie van plasticiteit voerden deelnemers een visuele detectietaak uit met twee verschillende aandachtsbelastingen. Hoge aandachtsbelasting elimineerde het effect van beide protocollen. Omdat TBS niet afhankelijk is van somatosensorische input, komt aandacht naar voren als een belangrijke factor die de synaptische effectiviteit in gestimuleerde microcircuits moduleert. Emotionele modulatie lijkt een andere interessante kandidaat voor modulatie van inductie effecten, maar we zijn niet op de hoogte van gepubliceerde studies.
Studies die onderzoeken of het resultaat van een trainingsinterventie ook kan worden gemoduleerd door gelijktijdige stimulatie zijn van duidelijk klinisch belang. Transcraniële hersenstimulatie is met succes gebruikt om specifieke kinematische plasticiteit en leren te verbeteren wanneer het gelijktijdig wordt gegeven met training op een motorische oefening (Butefisch et al., 2004) of een motorische of cognitieve leertaak (Nitsche et al., 2003; Reis and Fritsch, 2011). Nogmaals, het is zeker dat er niet slechts een mechanisme dat de verbetering van de effectiviteit van stimulatie protocollen door gelijktijdige gedrag vergemakkelijkt, en vice versa, hoewel het bevorderen van LTP vorming door het verhogen van de netto instroom van calcium in de postsynaptische neuron kan worden betrokken in sommige omstandigheden. Echter, aangezien de training-afhankelijke gedragswinst waarschijnlijk niet altijd berust op het rekruteren van meer neuronen, zou het bevorderen van synaptische LTP geen verklaring bieden voor het feit dat leren, in andere omstandigheden, ook LTD kan impliceren. De combinatie van gelijktijdige stimulatie toegepast tijdens het uitvoeren van een (motorische) training lijkt een veelbelovende benadering te zijn om plasticiteit te bewerkstelligen als een middel van neurorevalidatie, hoewel er nog veel open vragen zijn.