Biomarker kan ophelderen hoe depressie motivatie verzwakt

Onderzoekers hebben biomarkers – genen en specifieke hersencircuits bij muizen – geïdentificeerd die geassocieerd zijn met een veelvoorkomend symptoom van depressie: gebrek aan motivatie.

De bevinding zou onderzoek kunnen leiden naar nieuwe manieren om mensen die lijden aan een gebrek aan motivatie te diagnosticeren en mogelijk te behandelen en de dag van precisiegeneeskunde voor psychiatrische aandoeningen zoals depressie dichterbij brengen.

Depressie is de meest voorkomende psychische stoornis ter wereld, die elk jaar ongeveer 9% van de Amerikaanse bevolking treft, en behoort tot de belangrijkste oorzaken van invaliditeit op de werkplek.

Depressiesymptomen kunnen aanzienlijk verschillen tussen patiënten die dezelfde depressiediagnose hebben, en het ontbreken van een verband tussen symptomen en behandelingen is een belangrijke reden dat ongeveer de helft van alle mensen met depressie niet reageert op medicatie of andere therapieën, en dat bijwerkingen van deze medicijnen veel voorkomen.

“Als we een biomarker hadden voor specifieke symptomen van depressie, zouden we simpelweg een bloedtest kunnen doen of de hersenen in beeld kunnen brengen en vervolgens de juiste medicatie voor die patiënt kunnen identificeren,” zegt Stephan Lammel, een assistent-professor moleculaire en celbiologie aan de Universiteit van Californië, Berkeley, en senior auteur van een artikel over de ontdekking in Neuron. “Dat zou het ideale geval zijn, maar we zijn ver weg van die situatie op dit moment.”

Gebrek aan motivatie en chronische stress

Nu, voor de eerste keer, hebben Lammel en zijn team genen geïdentificeerd in een hersengebied-de laterale habenula-die sterk worden ingeschakeld, of upgereguleerd, in muizen die een verminderde motivatie vertonen als gevolg van chronische stress. Dit hersengebied bij muizen is niet geassocieerd met andere depressiesymptomen, waaronder angst en anhedonie, het onvermogen om plezier te voelen.

“We denken dat onze studie niet alleen het potentieel heeft om de manier waarop basiswetenschappers depressie bij dieren bestuderen te veranderen, maar de beschreven combinatie van anatomische, fysiologische en moleculaire biomarkers zou de basis kunnen leggen voor het begeleiden van de ontwikkeling van de volgende generatie antidepressiva die zijn afgestemd op specifieke depressiesymptomen,” zegt Lammel, die samenwerkte met eerste auteur Ignas Cerniauskas, een afgestudeerde student.

De onderzoekers werken op muismodellen van depressie die de afgelopen 60 jaar een steunpilaar zijn geweest van fundamenteel onderzoek naar deze stoornis. Door muizen voortdurend onder stress te zetten, ontstaan ten minste drie veel voorkomende symptomen van menselijke depressie – angst, gebrek aan motivatie en verlies van plezier – die wetenschappers bestuderen om te proberen bij mensen te begrijpen.

Tot nu toe hebben onderzoekers echter antwoorden gezocht door de variabiliteit van de symptomen te negeren en in plaats daarvan alle muizen als gestresst (“depressief”) of niet gestresst (“niet depressief”) te categoriseren. Cerniauskas en Lammel wilden proberen om veranderingen in de hersenen te vinden die geassocieerd waren met elk specifiek symptoom.

“Helaas is de behandeling van depressie momenteel vaak gebaseerd op giswerk. Geen enkele behandeling werkt voor iedereen, en niemand heeft objectieve gegevens over hoe de enorme variatie aan depressiesymptomen en subtypen kan worden onderscheiden,” zegt Lammel. “Als we specifiek begrijpen hoe de hersenen veranderen bij die dieren met een bepaald type symptoom, is er misschien een manier waarop we deze symptomen specifiek kunnen omkeren.”

Zeroing in

In reactie op een recente kleine klinische studie waarin artsen de laterale habenula elektrisch stimuleerden en symptoomverbetering vonden bij depressieve patiënten die resistent waren tegen andere therapieën, besloten Lammel en Cerniauskas om dat gebied van de hersenen te onderzoeken. De laterale habenula heeft de laatste jaren steeds meer aandacht gekregen, deels omdat het verbonden is met het dopamine- en serotoninesysteem in de hersenen, waarvan bekend is dat ze beide een rol spelen bij depressie. De meest voorkomende medicijnen die artsen momenteel gebruiken om depressie te behandelen zijn serotonine heropname remmers (SRI’s) zoals Zoloft en Prozac.

“Na chronische stress is er een toename in de neurale activiteit van de laterale habenula cellen – ze vuren meer, ze worden overactief – en we ontdekten dat deze overactiviteit alleen aanwezig was bij muizen die zeer sterke tekorten vertoonden in gemotiveerd gedrag, maar niet bij dieren die angst vertoonden of dieren die anhedonie vertoonden,” zegt Lammel.

Zijn team identificeerde vervolgens de specifieke synapsen, cellen en circuits in de laterale habenula die chronische stress bij deze specifieke muizen verandert, en in samenwerking met Csaba Földy en collega’s aan de Universiteit van Zürich, vonden ze genen die ook overexpressief zijn.

Lammel en Cerniauskas werken momenteel samen met het lab van Földy om CRISPR-Cas9 te gebruiken om deze genen te verstoren of volledig uit te schakelen om te bepalen welke genen cruciaal zijn voor de overactiviteit van de laterale habenula-cellen die gebrek aan motivatie veroorzaken. Dit zou mogelijk kunnen leiden tot geneesmiddelen die deze routes verstoren, de activiteit van de cellen in de laterale habenula verminderen en de motivatie verhogen.

Zij zijn ook van plan te zoeken naar biomarkers van andere symptomen van depressie, waaronder angst en anhedonie.

“Onze strategie, een strategie die volgens ons alle fundamentele onderzoekers zouden moeten volgen, is om depressie niet langer als een enkele of homogene ziekte te beschouwen. Veel artsen zien depressie al op deze manier, wat aantoont dat het van cruciaal belang is om samenwerking te hebben tussen basis- en klinische onderzoekers,” zegt Lammel.

Andere coauteurs zijn afkomstig van UC Berkeley, de Universiteit van Zürich, en UC San Diego. Financiering voor het werk kwam van het National Institute on Mental Health, de Hellman Foundation, de Whitehall Foundation, de Shurl en Kay Curci Foundation, de Rita Allen Foundation, de Wayne en Gladys Valley Foundation, en een UC Regents’ Junior Faculty Fellowship.