McDonnell ganó un premio Obie a la mejor actriz en 1981 por su trabajo en la obra Still Life. En Broadway, ha actuado en producciones de Execution of Justice, The Heidi Chronicles y Summer and Smoke.
Después de más de 21 años de trabajo en teatro y televisión, McDonnell dio su salto al cine en 1990 como Stands with a Fist, la hija de colonos americanos criada por indios sioux en Dances with Wolves, de Kevin Costner. Al encarnar a la hija adoptiva del personaje de Graham Greene, Kicking Bird, McDonnell, que entonces tenía 37 años, era sólo 10 meses menor que Greene y menos de dos años menor que Tantoo Cardinal, que interpretaba a Black Shawl, su madre adoptiva. Fue nominada al Oscar a la mejor actriz de reparto por este papel.
El papel de McDonnell en Passion Fish (1992) le valió otra nominación al Oscar, esta vez a la mejor actriz protagonista. Sus otras películas destacadas son Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Independence Day (1996) y Donnie Darko (2001). McDonnell también actuó junto a Patrick Swayze en la película de 1988, Tiger Warsaw. En 1997, interpretó al juez en la película 12 Angry Men.
En televisión, McDonnell tuvo su primer papel regular en 1980 en la telenovela As the World Turns. En 1984 protagonizó la breve comedia médica E/R. Casualmente, en 2001 actuó como invitada en la serie médica de la NBC del mismo nombre ER. Fue nominada a un premio Emmy por su papel en la serie como Eleanor Carter. Interpretó a la doctora Virginia Dixon, una cirujana con síndrome de Asperger, en tres episodios de Anatomía de Grey en 2008 y 2009.
En 2003, McDonnell protagonizó la miniserie Battlestar Galactica como Laura Roslin. La miniserie dio lugar a la serie semanal, en la que McDonnell retomó su papel de Laura Roslin. La serie terminó en marzo de 2009. McDonnell recibió el reconocimiento mundial por su actuación en la serie, parte de la cual se mostró cuando fue invitada a las Naciones Unidas para una retrospectiva y un debate con Edward James Olmos (Almirante Adama).
McDonnell participó en una sesión especial titulada Battlestar Galactica en el Festival Mundial de la Ciencia de 2009. En la sesión también participaron Michael Hogan, así como los científicos Nick Bostrom y Kevin Warwick. En 2011, apareció en el papel de Kate Roberts, la madre del personaje de Emma Roberts en Scream 4.
De 2009 a 2012, McDonnell tuvo un papel recurrente en The Closer como la capitana Sharon Raydor, una capitana de policía de la División de Investigación de la Fuerza, que a menudo se enfrenta con el personaje de Kyra Sedgwick, ganadora de un Globo de Oro y un Emmy. McDonnell recibió una nominación al Emmy como Actriz Invitada Sobresaliente en una Serie Dramática en 2011 por el papel.
Después de que The Closer terminara su última temporada 2012, el personaje de McDonnell continuó como protagonista en el spin-off, Major Crimes, que se estrenó el 13 de agosto de 2012 y que finalmente terminó en enero de 2018 con la muerte de su personaje Sharon Raydor.