骨粗鬆症 予防と治療｜オファーム

骨粗鬆症は先進国において最大の健康問題の一つである。 50歳女性の生涯骨折リスクは50％近くあります。 現在、骨粗鬆症性骨折が原因で死亡する女性の数は、卵巣、子宮頸、子宮のすべてのがんを合わせた数よりも多くなっています。 現在のところ、すでに失われた骨のごく一部以上を回復させる方法はありません。 そのため、できるだけ早く予防的な治療を開始する必要があります。

骨量調査は高価で、サンプリング誤差があり、その価値が限定されるため、一般集団における骨粗鬆症を直接定量化することは不可能である。

世界保健機関（WHO）の基準では、50歳以上の女性で30%、男性で8%、70歳以上の女性で50%と推定されています。 スペインでは現在、350万人が骨粗鬆症を患っており、毎年3万件の股関節骨折、6万6千件の椎体骨折、2万5千件の骨粗鬆症由来の橈骨遠位端骨折が発生しています。 これらの理由から、骨粗鬆症は「21世紀の疫病」と呼ばれています。

将来の予測では、骨折の数は増加し、今後50年間で倍増する可能性さえあると言われています。 これは、人口の長寿化により、危険にさらされる人の割合がはるかに高くなることで説明できるが、運動量の減少、身長の伸び、環境要因の変化なども関係していると考えられるため、こうした人口動態の変化だけが理由ではない。

予防

骨粗しょう症の結果を最小限に抑えるためには、骨格形成の初期段階（小児期および思春期）から有効な予防戦略を実施する必要がある。

骨格の発達を最適化し、骨量のピークを最大化する。

二次性骨粗鬆症の既知の原因や要因を避ける。

骨格の構造的完全性を保つ。

骨折を防ぐ。

栄養

十分な栄養は通常の成長に必須である。 骨を含むすべての組織の発育には、カロリーと栄養素のバランスがとれた食事が欠かせません。 また、カルシウムは、十分な骨量のピークを達成し、骨粗鬆症を予防・治療するために最も重要な栄養素です。 異なるライフステージにおける適切なカルシウム摂取量を推奨するのに十分なデータが存在する（表2）。

先進国における低カルシウム摂取の要因は、乳製品、野菜および果物の摂取不足とカルシウムを含まない飲料の大量摂取にある。

運動

体を動かすことは、あらゆる年齢の人にとって、数多くの健康上の利点があります。 運動が骨構造に及ぼす具体的な効果については、観察研究や無作為化臨床試験で評価されています。 人生の早い段階での身体活動が、より高いピーク骨量に寄与するという強い証拠があり、また、抵抗運動や衝撃運動が最も好ましいとするデータもあります。 人生のミドルステージにおける運動には多くの利点がありますが、骨組織への影響に関する研究はほとんどありません。 一方、人生6年目以降の身体活動は、骨量減少率に大きな影響を与えないことは明らかなようです。しかし、身体活動は筋肉量の増加、協調性や持久力の向上につながり、骨微細構造および転倒予防に有益で、後世の自立度と生活の質の向上に寄与します。 いくつかの試験では、転倒のリスクを25％減少させることが示されたが、運動が骨折の発生率に影響するという証拠はない。

性腺ステロイドと成長因子

思春期には、性腺ステロイドはミネラル密度とピーク骨量を増加し、男女とも生涯を通じて骨組織の維持に影響を与える。 初潮の年齢、無月経や少月経の周期、閉経の年齢は、骨塩量の値や維持に決定的な影響を及ぼします。 同様に、思春期および成人男性におけるテストステロンの産生は、十分な骨量の達成と維持に重要です。 一方、エストロゲンは、男性の骨格の成長と成熟にも関与していることが分かっています。 したがって、骨密度への悪影響を避けるために、結果として生じる思春期遅延の変化や様々な形の性腺機能低下症を修正する必要があります。 一方、主に思春期に分泌される成長ホルモンやある種の成長因子（特にインスリン様成長因子I型）は、成人になっても骨の完全性の維持に大きな影響を及ぼし続ける

タバコ

骨組織の完全性に対する喫煙の好ましくない影響を示す証拠がある。 したがって、喫煙者は、より薄く、より早い年齢で閉経を経験し、内因性エストロゲンの異化が増加し、骨折の高い発生率を経験する傾向がある。

薬理的介入

カルシウムとビタミンDの補充に加えて、骨粗鬆症の危険因子を持つ対象において、異なる薬理的介入が評価されている。 この点、骨減少症の危険因子とデンシトメトリー基準を持つ閉経後の女性は、予防的治療の対象となりやすいと言えます。 したがって、エストロゲン、エチドロネート、アレンドロネート、ラロキシフェンは、骨量減少を防ぐのに有効であることが示されている。 しかし、副作用の可能性や骨折予防のために治療が必要な患者数が多いことを考慮すると、骨粗鬆症の予防以外の要因で治療が正当化されない限り、その使用は特定のケースに限定されるべきです。 長期間のグルココルチコイド治療（プレドニゾン7.5mgまたはその相当量を3週間以上）を必要とする患者については、別途検討する必要がある。 このような場合、ビスフォスフォネート（アレンドロネートまたはリセンドロネート）による薬理学的介入が有効であることが示されています。

治療

骨粗鬆症の治療は満足のいくものではありません。 骨吸収を遅らせることを目的とした治療は、再石灰化を促進することを目的とした治療よりもはるかに効果的である。 つまり、治療は予防的で、骨構造の破壊が不可逆的になる前に始めなければならないのです。

危険因子を特定することの難しさ。 疫学的データによると、骨密度が平均値から1標準偏差減少するごとに骨折の相対リスクが2〜3倍増加する。 しかし、正確な測定装置は普及していない（最も優れた技術は二重エネルギーX線吸収法である）。 母集団における体系的な測定は行われておらず、また、それが正当であることも明らかではない。 骨粗鬆症は従来、最初の骨折で診断されてきました。

上記の要因が重なると、2つの不利な結果が生じます。 第一に、正確なリスクグループを容易に特定できないまま、予防的な治療につながるということです。 エストロゲン療法は、最も経験豊富で、最も効果的な治療法であるが、その状況を説明するのに役立つだろう。最大の効果を得るためには、閉経後できるだけ早く、ミネラル量が過度に減少する（閉経後初期に加速）前に開始されるべきである。 つまり、通常70〜80歳で明らかになる症状を予防するために、50〜60歳で治療を開始し、投与を中止すると骨量の維持という点でのメリットが急速に失われるため、中止することができないのです。 潜在的な患者を正確に特定することへの関心と、選択した治療法の利益／リスク比の重要性がうかがえる。

治療法の利益／リスク面に関する知識の欠如は、この状況の第2の好ましくない結果である。 知識が不足しているのは、大まかなものを除いて、ミネラル密度と骨折のリスクとの関連付けが困難であることが主な原因である。 このため、エストロゲンやカルシトニンのような一般的な治療法の治療効果に関する真の証拠はごく最近まで得られておらず、対照臨床試験に基づく証拠よりも疫学的性質の証拠の方がはるかに豊富である。 これに関連して、試験の多くが閉経直後の時期に行われ、骨折が多く発生しやすい年齢層（70歳以上）では行われていないことがわかります。 また、現在のところ、異なる薬剤間の有効性の比較試験も行われていない。

一方、骨粗鬆症の骨折前の診断については、進歩が見られるようになってきている。 骨密度に基づくWHO分類では、若年成人の骨密度より2.5標準偏差低いものを骨粗鬆症と定義しており（表3）、影響力があります。

生化学マーカーの測定は発展途上ですが、リスク群をより明確に特定できる将来の方法になる可能性があります。

表4は閉経後の女性における骨粗鬆症の危険因子です。

Oestrogens

脱灰を遅らせる。 そのメカニズムはよくわかっていませんが、骨芽細胞にエストロゲン受容体が発見されていることから、骨に直接反応すると考えられています。

エストロゲン補充療法は、骨粗鬆症治療の中で最も経験があり、有効性を示すエビデンスも最も豊富です。 骨密度には治療した患者さんに有利な有意差があり、5年以上続く治療では骨折の発生率を35～60％減少させることが実証されています。 最も良い結果は脊椎骨折の予防で得られ、脊椎以外の骨の場所の骨折はエストロゲン治療でやや保護されにくい。

閉経後の最初の数年間は骨量の減少が加速されるので、できるだけ早く始めることをお勧めしますが、最近では、すでに骨粗鬆症が確立されていたり骨折の既往がある場合、エストロゲンの保護作用があるという証拠が得られています。 しかし、有効な代替薬の登場により、長年の懸案であった長期投与による乳がんリスクが見直されるようになりました。 エストロゲン補充療法の期間を10～12年に制限し、必要に応じて他の薬剤を使用する傾向があります。

経皮エストロゲン（1日50または100μgのパッチ）は、骨粗鬆症において経口エストロゲンと同じ効果があります。

長期にわたるエストロゲン使用で潜在的に重要な問題の1つは、子宮内膜増殖を刺激する能力で、内膜がんのリスクを増加させます。 プロゲストゲンはこの状態を制限することができるので、子宮が無傷の女性にはその関連が推奨されています。

エストロゲン受容体モジュレーター

脱灰を遅らせる。 これらは、エストロゲン受容体と相互作用し、組織や生理的状況に応じて、アゴニストあるいはアンタゴニスト作用を発現する薬物です。 これらは、骨に対して典型的なエストロゲン作用をもたらし、骨の吸収と全体的な代謝サイクルを減少させます。

カルシトニンの骨量維持効果はエストロゲンと同様であり、長期的に望ましくない影響は少ない

この種の薬剤で最初に上市されたのはラロキシフェンであった。 24ヶ月間の試験で、全身の骨密度が1.2～2％増加し、腰椎と股関節の部位で1.3～2.4％の増加が確認されました。 また、エストロゲンと同様に骨周期のバイオマーカーに変化をもたらします。 エストロゲンに比べれば劣るものの、血漿脂質、特にHDLに好影響を与える。 子宮内膜の活性化を誘導せず、乳がんのリスク増加とは関係ないようです。

カルシトニン

カルシトニンは脱灰を遅らせる作用があります。 カルシトニンは、骨におけるカルシウム代謝の自然な制御に関与するホルモンであり、その主な作用は破骨細胞の抑制である。

骨量の維持におけるカルシトニンの効果はエストロゲンと同様で、長期的に望ましくない影響は軽微である。

その効果的な使用のための主要な障害は、継続的な注射剤投与の必要性であった。 このため、経済的な理由もあり、わが国では広範囲に使用されているにもかかわらず、骨粗鬆症の予防に関する経験は極めて限られています。 1992年まで、骨密度への作用が骨折のリスク低減につながることを確認する臨床的な証拠はなかった。 新しい研究は、経鼻投与用の製剤の登場により、継続的な投与が非常に容易になったことで可能となりました。 しかし、最近閉経した女性における骨量減少の予防に対するカルシトニン経鼻投与の有効性を疑問視するデータもある。

投与量は、サケカルシトニン100 IU–またはヒトカルシトニン0.5 mg–を毎日または交互に筋肉内または皮下投与する。 経鼻投与が望ましいのは明らかですが、入手の問題から、1日200IUの投与が必要です。 カルシウムの補給は、二次性副甲状腺機能亢進症を予防するためにしばしば行われる。

カルシウム

脱灰を遅らせるのは、おそらくカルシウム血症の増加が副甲状腺ホルモン分泌を抑制するためである

カルシウム補給の有用性に関する意見は変化しつつある。 数年前の懐疑論（多数の試験で保護効果を実証できなかったという事実に基づく）から、新しい臨床証拠と以前の結果の再解釈に基づいて、好ましい態度へと変化している。

新しい解釈における基本的な基準は、閉経後の最初の5年間のデータの重要性を最小限に抑えることであり、エストロゲン不足による脱石灰加速をカルシウムで相殺することはできないからである。 この時期の結果は、全く現実的ではない有効性の欠如を示唆している。

閉経後の最初の時期を過ぎると、カルシウムの定期的な補給は脱石灰速度を著しく遅らせるというデータが出ている。 また、ある臨床試験では、リン酸三カルシウム1200mgとビタミンD800IUを毎日摂取することで、股関節骨折の発生率が30％減少することが示されています。 カルシウムとビタミンDの転帰における相対的な重要性は不明ですが、ビタミンDの主な役割はカルシウムの吸収を促進することであると推測されます。 実際、カルシウムを補給せずにビタミンDやカルシトリオール（ホルモン活性型ビタミンD）を用いたいくつかの研究では、骨折の発生率に効果が見られなかった。

以上の理由から、代替手段があまりなく直感的に正しいと思われたため、いずれにしてもすでに骨粗鬆症の治療として伝統的でほぼ必須となっていたカルシウム補給が、重要度を増している。 最適な投与量は確立されていない。 現在では、1日1,500mgの摂取と400-800IUのビタミンD摂取が推奨されています。 高齢者では吸収が悪くなることが多いため、発泡性製剤や水溶性製剤を用い、食事時に数回に分けて投与するのがよい。

ビスフォスフォネート

脱灰を遅らせる。 骨のミネラル構造を構成するピロリン酸塩の化学変化である。 ビスフォスフォネートはピロフォスフェートに比べて加水分解に対する抵抗力が強い。 骨粗鬆症に用いられる量では、骨構造に取り込まれず、ハイドロキシアパタイト結晶に吸収され、そこにある破骨細胞の働きを抑制する。

ビスフォスフォネートは当初パジェット病で用いられていたが、骨粗鬆症での好成績により、別の基本治療法として用いられるようになった。 骨密度を高め、骨折の発生を抑えるという点では、エチドロン酸二ナトリウムが最初に効果を示したが、連用すると再石灰化を阻害し、骨軟化症を引き起こすという欠点がある。 このため、治療は断続的に行わなければなりません（400mg/日を2週間、3ヵ月ごとに繰り返し、その間もカルシウムの摂取を維持します）

アレンドロネートは、より最近登場したビスフォスフォネートで、特に骨粗しょう症の治療に適した特性を備えています。 アレンドロネートの1日10mgの投与により、3年間の治療で腰椎の骨密度（9％）と大腿骨頚部（6％）が増加し、骨折の発生を有意に減少させる（椎体骨折では50％）ことが主な利点です。 さらに、アレンドロネートはグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の治療と予防に明確な効果を示しました。

ビスフォスフォネートの一般的な欠点は、吸収が悪いことです。 空腹時に投与するよう努力すること。 アレンドロネートは、食道炎の可能性を防ぐために、立ったまま、コップ一杯の水で服用する必要があります。

フッ化ナトリウム

骨芽細胞の刺激によって、おそらく骨密度の増加を誘導します。

フッ化ナトリウムは、特に海綿骨において骨密度の持続的な増加をもたらす能力を示した最初の薬剤である。

形成される骨が正常な骨よりも抵抗力が低い可能性があるため、その使用についてはまだ注意が必要である。

骨粗鬆症を本当の公衆衛生問題として考えることは、効果的な予防と治療法の実施を正当化するものです

数年前の研究では、骨密度の増加は椎体骨折の減少につながらないこと、さらに重要なことに、椎体以外の骨折の発生率が著しく増加することが示されました。 他の治療法に比べて副作用が多く（下肢の痛みと滑膜炎、出血を伴う胃腸の不快感）、

後の試験では、低用量と遅延放出型製剤を用いて、治療効果と忍容性の両方でより良い結果を得ました。 フッ化物の有効性は、投与量と十分なカルシウム摂取量に大きく依存するようである。

フッ化ナトリウムは胃刺激を引き起こすが、カルシウムの補給と一緒に投与すれば軽減されるかもしれない。

したがって、フッ化物の使用条件が十分に定義されるまでは、それらの広範な使用を推奨することはできない。

結論

骨粗鬆症を真の公衆衛生問題として考えることは、有効な予防および治療法の実施を正当化するものである。 したがって、骨量を増やし、骨質を改善することによって、最初の骨折を防ぎ、骨の完全性を維持することを第一の目的とすべきです。 カルシウムとビタミンDの補給は、リスクのあるすべての人の予防措置の一部として、また、抗骨粗鬆症薬が適応となる場合には、補完措置として推奨されるべきである。 現在使用されている抗壊血病薬で満足のいく結果が得られています。 さらに、効果的で安全な蛋白同化薬がまもなく実用化されれば、病気の経過を大きく変える併用療法を確立することができるようになります。

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Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT.の3名です。