肝毒性

患者が薬物性肝障害であることを確認するには？

問題の説明

肝機能障害の可能性を示す肝障害という言葉は、幅広い用語として使われています。 本章では、非アセトアミノフェン系薬剤による肝障害、あるいは特異的な薬剤性肝障害（DILI）に焦点をあてて解説する。 ウイルス性肝炎、アルコール性および非アルコール性脂肪性肝疾患、ヘモクロマトーシスなどの代謝性肝疾患など、さまざまな慢性肝疾患との関連で比較的まれではあるが、DILIは認識しておくことが重要である。 DILIは1万人に1人から10万人に1人の割合で発生すると考えられていますが、報告数が少なく、明確な診断基準や適切なフォローアップがないため、DILIの真の有病率の正確さには限界があります。 DILIを早期に発見することが重要です。なぜなら、問題を特定し、原因となる薬物を中止することが肝障害の解決に不可欠であるからです。 実際、黄疸が出現すると、死亡率は10％に近づくというデータがあります。

特徴および徴候・症状の表またはグラフ一覧

薬剤性肝障害の臨床的特徴は何か

DILIはどの年齢でも発症しますが、報告例の多くは18歳から65歳の間に発症しています。 通常、単一の薬剤が関与しています(>70%)。

臨床症状は、無症状の肝酵素の上昇から急性肝不全を伴う深い黄疸まで、かなり幅があります。 前述したように、黄疸は10%の死亡リスクと関連している。 肝酵素の上昇は3つのパターンに分類される：

1.肝細胞性。 57-58%

2. 肝細胞性/胆汁うっ滞性混合型: 20-22%

3. 胆汁うっ滞性: 20-23%

ヒトが摂取した1100以上の化合物がDILIに関連しています。 DILIに関与しているとされる最も一般的な薬物は以下の通りです：

• 抗菌薬。 45%

2つの大規模な前向き臨床研究では、オーグメンチン（アモキシシリン-クラブラン酸）、ニトロフラントイン、イソニアジド、TMP/SMZが最も多かった。

• 中枢神経系の薬物。 15%

• 免疫調節剤。 5％

• 鎮痛剤/NSAIDS：5％

• 抗高血圧剤。 5％

• 抗悪性腫瘍剤。 5％

• 脂質低下剤。 3%

• ハーブサプリメント、特に減量や筋肉増強のために摂取するものは、一般集団での使用率が上昇し、頻度が増えているようです。 ハイドロキシカット、緑茶、ブラックコホシュはすべてDILIの報告例と関連している。

薬剤を摂取してから症状が出るまでの期間（潜伏期間）は、かなり幅があるが一般的には1週間から3カ月である。

患者の最大3分の1は、発熱、発疹、好酸球増加からなる免疫アレルギー症状を呈し、これは一般的に薬剤曝露の最初の数週間で起こる。

特定の薬剤を50mg/日以上曝露すると、DILI発症リスクが増加する。 2つの研究により、全DILI症例の77～80％が50mg/日を超える薬剤を服用している患者で発生したことが実証されています。 さらに、肝代謝が50%以上の薬剤はDILIのリスク上昇と関連しているようです。

薬剤性肝障害患者の最大10%が、凝固障害と精神状態の変化を伴う急性肝不全の診断基準を満たします。急性肝不全に移行した患者の予後は悪く、死亡率は40%以上、肝移植が必要な患者は40%です。

どのように診断を確定すればよいですか？

DILIの診断に「ゴールドスタンダード」は存在しません。 DILIの診断には、高い疑い指数が必要であり、詳細な薬物摂取に関する質問を行い、肝障害の他の明確な病因を除外した、非常に良好な臨床歴に基づいて行われる。 薬物の摂取と症状の発現との間に時間的な関連性があるかどうかを評価するために注意を払う必要がある。 また、過去に遡って、ベースラインの肝酵素を取得することも非常に有効である。 曝露から肝毒性発現までの典型的な間隔は、一般に1週間から3カ月である。

Roussal Uclaf Causality Assessment Model (RUCAM) は、薬剤の因果関係を定義するのに役立つアルゴリズムとして提案されているもので、その概要は上記のとおりです。 このアルゴリズムは非常に複雑であり、その信頼性には疑問が呈されている。

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) は、国立医学図書館と国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所の支援を受けた無料のオンラインリソースで、600以上の薬（処方薬と非処方薬、ハーブ療法、栄養補助食品など）とその肝毒性報告に関する詳細情報を提供しています。

薬物性肝障害の評価の一環として、R比は（ALT値/ALT ULN）/（Alk P値/Alk P正常値）の計算式で算出されます。この値は、肝障害のパターンを示唆するもので、7510>5未満は肝細胞性、8510>2未満は胆汁性、その中間は混合型と定義されます。

薬物障害のある患者で他に探すべき病気、状態、合併症はありますか？

薬物性肝障害の患者さんの危険因子は何ですか？

主な危険因子

小児と高齢者は特定の薬剤でリスクが高くなると思われます。 小児ではバルプロ酸によるDILI、アスピリン服用時にはライ症候群のリスクが高まる。 高齢者は複数の薬剤を服用していることが多く、これがDILIのリスク上昇に関連している可能性があります。 また、肝障害のパターンも異なる可能性があり、高齢者では肝酵素の上昇に胆汁酸型または混合型のパターンを示すことが多いことが示唆されています。

女性の性別がそれ自体の危険因子であるかどうかは議論の余地があります。 初期の研究では女性のリスクが高いことが示唆されていたが、より最近のいくつかの研究ではDILIの発生に関して男女差はないことが示唆されている。 しかし、若い女性ほど肝酵素の上昇に肝細胞性のパターンを示すことが多く、女性の方が急性肝不全に移行しやすいというデータもあります。

慢性B型肝炎またはC型肝炎の基礎疾患を持つ患者は、特に抗結核薬などの一部の薬剤の摂取によりDILIのリスクが高くなる可能性があります。 HIVに感染している場合、B型またはC型肝炎に感染していると、DILIになりやすい。 一方、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の患者さんでは、スタチンを含むDILIのリスクは高くないようです。

糖尿病もDILIのリスクを高めると考えられています。 Drug-Induced Liver Injury Network（DILIN）のデータでは、糖尿病患者のDILIリスクは2倍以上である。

遺伝子との関連

特発性DILIを呈する一部の患者には、潜在的に遺伝子リスク要因が存在すると思われる。 ヒト白血球抗原（HLA）系の遺伝的変動は，最近，DILIの最も重要な危険因子として認識されている。 ゲノムワイド関連研究（GWAS）により、フルクロキサシリン関連DILIにおけるHLA-B*5701遺伝子型（rs2395029）は、DILIのオッズ比80.6（95％CI：22.8-284.9）と関連があることが示されています。 臨床レベルでは、この高いオッズ比にもかかわらず、DILIを伴うフルクロキサシリンの希少性を考えると、この変異が同定された場合、DILIを発症する絶対リスクは500～1000分の1となる。

他のGWASでは、キシマールガトランに関連するHLA変異が見つかっている。 この2つの研究は、今後の薬理遺伝学的研究への道を開いた。

薬物性肝障害の患者に対する正しい治療とは？

DILIを疑う患者の管理

肝臓酵素上昇の他の病因を除外することである。 肝酵素の上昇に肝細胞のパターンが見られる場合は、A型、B型、C型肝炎のウイルス血清を入手し、場合によってはウイルス量を直接測定することが推奨される。

最近のデータでは、E型肝炎も原因である可能性があり、このウイルス感染に対するテストも考慮する必要がある。 自己免疫性肝炎もDILIに類似しているため、考慮する必要があります。

混合型または胆汁性パターンを呈する場合、肝画像診断も考慮する必要があります。 腹部超音波検査から始めるのが一般的ですが、場合によっては、胆道系がよく見えるMRIの撮影が必要です。

薬歴が詳細になり、疑わしい薬剤が特定されたら、直ちにその薬剤を中止すべきです。

肝生検は必ずしも必要ではありません。肝生検を考慮すべき他のケースとしては、原因薬剤を中止したにもかかわらず、肝生化学検査の上昇や肝機能の悪化が続く患者、1～2ヵ月後にALTまたはAPが50％以上低下しない患者、または6ヵ月後に肝生化学検査の異常が持続している患者が挙げられます。 これに加えて、N-アセチルシステイン（NAC）の静脈内投与を考慮する必要がある。 最近の二重盲検試験のデータでは、NACの72時間点滴により、3週間後の全生存率は改善されなかったものの、無移植生存率が改善された。 NACの点滴が最も有効だったのは、病状の初期にグレードIからIIの昏睡を呈した患者であった。

最も効果的な初期治療は何か？

原因物質を止める。

通常の初期治療の選択肢を、治療の期待結果とともに、使用のガイドラインを含めてリストアップする。

N/A

二次治療のサブセットのリスト、これらの救済療法の選択と使用のガイドラインを含む

N/A

これらのリスト、副作用モニタリングのガイドラインを含む

N/A

二次治療のリスト。

N/A

薬物性肝障害の患者をどのようにモニターすべきか

長期的な懸念

DILIを経験した患者の大部分は完全に回復する。 しかし、DILI患者の6%から14%で慢性肝疾患を発症する可能性がある。 最近の前向き研究では、DILI発症から6か月後、14％の症例で肝酵素が上昇したままであった。 しかし、スウェーデンの10年間の追跡調査では、臨床的に重要な肝疾患の発生は4％未満であったことが示されています。

一部の薬剤はDILIおよび自己免疫性肝疾患の発生に関連しています。 これは通常、高力価の自己抗体の発生によって特徴付けられる。 この発症に関連する薬剤は以下の通りです。

1. ヒドラジン

2. ジクロフェナク

3. ニトロフラントイン

4. ミノサイクリン

急性肝不全への移行

特異的なDILIによる急性肝不全は、特異的なDILIで発症した患者が血清アミノトランスフェラーゼのわずかな上昇を示す点で、アセタミノフェンによるALFとは区別する必要があります。

特異的DILI ALF患者の約4分の1は、発疹、発熱、好酸球増加、または自己抗体陽性によって特徴づけられる免疫アレルギー反応を早期に示すと推定されています。 ALFの大規模な多施設共同前向き臨床登録では、最近、ALFの報告例の11％が特発性DILIに起因するものであることが示されました。 DILIによるALFの原因としては、抗菌薬クラス（46％）が最も多く、イソニアジド、ニトロフラントイン、TMP-SMZが3大原因であることが判明した。 症例の70％が女性であった。

スタチンによる肝毒性

スタチンは世界で最も頻繁に処方される薬の一つであり、臨床試験により、血清アミノトランスフェラーゼが正常上限の3倍以上に上昇する患者は3％未満で、非常に安全であることが分かっている。 現在までに、スタチンに起因するDILIは合計113例報告されています。 米国DILIネットワークとスペインレジストリを利用すると、スタチンは報告されたDILI症例の約3％を占めると思われる。

ほとんどの患者は病気から回復したが、ALFに進行して死亡または肝移植を必要とする症例もある。 スウェーデンのスタチン関連DILI 73例について報告された最大のシリーズでは、死亡が2例、肝移植が1例であった。 さらに、ALF研究グループのデータでは、6例（4.5%）でスタチンがALFの原因として関与していることが示されている。 アトルバスタチンおよびシンバスタチンは、より頻繁に使用された結果、DILIに最もよく関連するスタチンであることが示唆されている。 興味深いことに、アトルバスタチンは胆汁うっ滞性肝障害と関連し、シンバスタチンはより肝細胞障害と関連している。

アセトアミノフェンによる肝障害（用量依存性）

血清ビリルビンの軽度上昇のみで、患者が数千単位の血清アミノトランスフェラーゼを提示する場合、用量依存性のアセトアミノフェンによる肝障害が疑われるべきです。 肝障害は通常、摂取後12～72時間で明らかになり、治療を行わなければ72～96時間で肝不全に至る。 ALF研究会によると、米国内では、アセトアミノフェンがALF症例の50％を占めています。

脳症および/または腎不全を呈する患者は死の危険が最も高く、これらの患者は集中治療管理と肝移植ユニットへの即時紹介を必要とする。

アセトアミノフェン過量投与患者の管理には2つの明確な目標がある：

まず。 薬物のさらなる吸収を抑えるために、残っている錠剤の破片をすべて取り除く。 これは、胃洗浄、イペザックシロップによる嘔吐の誘発、および活性炭の投与によって達成される。 これは、効果を最適化するために、最初の12～24時間に実施する必要があります。 NAC療法を検討する必要がある。 Rumack nomogramは、患者がNACで治療されるべきかどうかを決定するのに役立つツールである。 このノモグラムは、アセトアミノフェンの過剰摂取による肝毒性を発症する患者の確率を評価するために作成された。 治療開始を決定した場合、患者がp.o.に耐えられるなら経口治療を試みるべきである。最初のローディング用量は140mg/kgで、その後4時間ごとに70mg/kgを合計72時間投与するか、INRが1.5より低くなっていることが必要である。 また、患者が点滴に耐えられない場合は、同じパラメータに従ってNACを持続点滴で静脈内投与することもできる。

What’s the evidence?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. 「ACG臨床ガイドライン：特異的な薬物性肝障害の診断と管理」. Am J Gastroenterol..vol.109. 2014. pp. 950-966. (DILIの診断と管理についてACGが最近発表した臨床ガイドライン）

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Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. 「薬物性肝障害：10年間にスペインのレジストリに提出された461件の解析」。 消化器病学。 2005年 pp.512-521. (本作品も400例以上のDILIを対象とした大規模な前向き解析です。)

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Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals” （「経口薬の1日量と特異的薬物誘発性肝障害の関係：シグナルを探せ」。 肝臓学。 2008年 pp.2003-2009. (この研究では、DILIの大部分は50mg/日以上の用量で発生することがわかりました。)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. “Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events”． Hepatology. 615-620頁。 (この研究は、肝代謝が50%以上の経口薬はDILIのリスクが高いことを示しています。)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. “Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study”（薬剤による急性肝不全：米国の多施設共同前向き研究の結果）。 ヘパトロジー」52巻。 2065-2076頁。 (この米国の急性肝不全症例の前向き登録では、全症例の11％が特発性DILIに起因し、抗菌薬に起因する症例が最も多い）

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. ” Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex ” （特発性薬物性肝障害の表現型特性：年齢と性別の影響）。 ヘパトロジー。 2009年 pp.2001-2009. (著者らはスペインの前向き登録のデータを用いて、胆汁酸酵素の上昇は高齢と男性優位に関連し、一方、若年と女性性はより多くの肝細胞酵素の上昇に関連することを示した)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. 「薬物性肝障害における因果関係を評価するためのRoussel Uclaf因果関係評価法の信頼性」. Hepatology. 2008年 1175-1183頁。 (この研究は、DILIの診断を確立するためのRUCAMの信頼性の問題を強調している。)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. “The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice”.「特発性薬物性肝障害と黄疸の長期追跡」。 J Hepatol.50巻。 2009年、511-517頁。 (DILI経験後10年間のフォローアップで、臨床的に重要な肝疾患を発症した患者は4%未満であったことを著者らは示している)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. “Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure”。 Gastroenterology “ボリューム137。 2009年 pp.856-864. (この研究は、非アセトアミノフェン系急性肝不全の治療におけるN-アセチルシステインの有効性を評価した二重盲検前向き試験である）。 その結果、NACが特定の患者において無移植生存率を向上させることが示された)

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