1981年、舞台「スティル・ライフ」でオビー賞主演女優賞を受賞した。 ブロードウェイでは、「Execution of Justice」「The Heidi Chronicles」「Summer and Smoke」などに出演。 グレアム・グリーン演じるキッキングバードの養女を演じたマクドネルは、当時37歳で、グリーンより10カ月、養母ブラックショール役のタントゥー・カーディナルより2歳年下であった。 この役でアカデミー助演女優賞にノミネートされた。
『パッション・フィッシュ』（1992）の役で再びアカデミー主演女優賞にノミネートされた。 その他の代表作に『グランド・キャニオン』（1991）、『スニーカー』（1992）、『インデペンデンス・デイ』（1996）、『ドニー・ダーコ』（2001）などがある。 また、マクドネルは1988年の映画『タイガー・ワルシャワ』でパトリック・スウェイジと共演している。 1997 年には、映画『12 Angry Men』で裁判官を演じた。
テレビでは、1980 年にソープオペラ『As the World Turns』で初のレギュラー役を務めた。 1984 年には、短命の医療コメディー「E/R」に出演した。 偶然にも、彼女は2001年にNBCの同名の医療シリーズ「ER」にゲスト出演しています。 同番組のエレノア・カーター役でエミー賞にノミネートされた。 2008年と2009年に「グレイズ・アナトミー」の3つのエピソードで、アスペルガー症候群の外科医、バージニア・ディクソン医師を演じた。
2003年に、McDonnell はミニシリーズ「バトルスター ギャラクティカ」でローラ・ロスリンとして主演をつとめた。 このミニシリーズは週刊シリーズにつながり、マクドネルはローラ・ロズリン役を再演した。 同シリーズは2009年3月に終了した。 その一部は、国連に招かれ、エドワード・ジェームズ・オルモス（アダマ提督）と回顧と議論を行った際に披露された。
マクドネルは2009年の世界科学フェスティバルで「Battlestar Galactica」と題した特別セッションに参加した。 このセッションには、マイケル・ホーガンや、科学者のニック・ボストロム、ケビン・ウォーウィックも参加した。 2011年には、「スクリーム4」でエマ・ロバーツが演じたキャラクターの母親、ケイト・ロバーツ役で出演。 マクドネルは、この役で2011年のエミー賞の「Outstanding Guest Actress in a Drama Series」にノミネートされた。
The Closerが2012年の最終シーズンを終えた後、マクドネルのキャラクターはスピンオフ作品「Major Crimes」で主役として続き、2012年8月13日にデビュー、2018年の1月に彼女のキャラクターSharon Raydorが死亡してついに終了となった。