Mentre era iscritto alla NIU, Harris ha recitato il suo primo ruolo importante nel film drammatico sul basket Above the Rim, con Tupac Shakur, ed è apparso in molte produzioni teatrali di vari spettacoli off-Broadway. In seguito Harris ha recitato come guest-star in una varietà di programmi televisivi e cinematografici prima di interpretare il leggendario chitarrista rock Jimi Hendrix nel film del 2000 di Showtime, Hendrix.
Più tardi quell’anno, Harris ha ricevuto la sua prima nomination al NAACP Image Award per “Outstanding Supporting Actor in a Motion Picture” insieme alla nomination al Blockbuster Movie Award per “Favorite Supporting Actor in a Motion Picture” per il suo ruolo di Julius “Big Ju” Campbell in Remember the Titans. Nel 2002, ha recitato nel film cult prodotto da Dame Dash, Paid in Full, basato sulla storia vera di tre spacciatori di Harlem, con Harris che interpretava il vero boss Azie Faison.
Ha interpretato Avon Barksdale, vagamente basato sul vero Nathan Barksdale, nelle prime tre stagioni della serie originale della HBO The Wire, oltre a un episodio della quinta stagione. Ha anche prodotto il suo album di debutto, Beautiful Wonderful, che era destinato a uscire nel 2005.
Nel giugno 2008, il regista Martin Guigui ha rivelato che Harris è stato scritturato come Nate “Sweetwater” Clifton in Sweetwater, un film sul primo giocatore nero nella NBA. A marzo 2018, è ancora in pre-produzione.
Nel 2009, Harris ha recitato nel film Just Another Day, nel ruolo di un rapper fittizio di successo chiamato A-maze. Il film è incentrato sullo scontro tra un giovane rapper emergente e uno più anziano al top della sua carriera, il primo interpretato da Jamie Hector (il cui personaggio Marlo Stanfield aveva un ruolo simile a quello di Harris in The Wire).
Nel 2012, Harris ha narrato il film della ESPN 30 for 30 Benji. Nello stesso anno ha anche interpretato Harold “Mitch” Mitchell nel revival di Broadway di Un tram chiamato desiderio di Tennessee Williams; accanto a Blair Underwood, Nicole Ari Parker, e Daphne Rubin-Vega.
Nel 2015, si è riunito con il membro del cast di The Wire Michael B. Jordan per Creed, l’ultimo capitolo del franchise Rocky, riprendendo il ruolo nel suo sequel.