Pelvi (Prostata)
Il tumore pelvico più comune trattato finora con la terapia protonica è stato il cancro alla prostata. La terapia protonica ha offerto un’opzione di pianificazione del trattamento relativamente semplice per la radioterapia ad escalation di dose in questa malattia. Uno dei primi studi randomizzati di dose-escalation è stato eseguito utilizzando un proton boost. Shipley e colleghi hanno condotto uno studio randomizzato su 202 uomini con cancro alla prostata localmente avanzato (T3-4, N0-2), confrontando 75.6 versus 67.2 CGE usando 50.4 Gy somministrati con fotoni a quattro campi seguiti da 25.5 CGE con protoni (singolo campo perineale) o 16.8 Gy tramite fotoni.97 I pazienti sono stati trattati dal 1982 al 1992 (molti nell’era pre-prostata-specifica dell’antigene) e non è stata data alcuna terapia ormonale. Con un follow-up mediano di 61 mesi (range: da 3 a 139 mesi), non ci sono state differenze significative nella sopravvivenza globale, specifica per la malattia o libera da recidiva. C’è stata una tendenza verso un migliore controllo locale nel braccio a dose più alta, con tassi di controllo locale a 5 e 8 anni dell’86% e 73%, rispettivamente, contro l’81% e 59%, rispettivamente, nel braccio a dose convenzionale. Solo i pazienti con tumori scarsamente differenziati hanno mostrato un beneficio di controllo locale statisticamente significativo sull’analisi del sottogruppo (tassi a 5 anni del 94% contro il 64%, rispettivamente; P = .0014). I tassi di tossicità rettale attuariale a 8 anni erano più alti nel braccio ad alta dose (32% contro 12%; P = .002). Tuttavia, la maggior parte degli uomini (31 su 34) con sanguinamento rettale sono stati classificati come RTOG di grado 2 o inferiore. I tassi di tossicità urinaria inizialmente non erano significativamente diversi, ma una successiva revisione della cartella clinica di alcuni di questi pazienti ha suggerito problemi urinari più persistenti nel braccio ad alta dose.98 I risultati di questo studio potrebbero non avere applicabilità per la moderna terapia protonica, poiché questi pazienti oggi probabilmente riceverebbero una terapia ormonale e radioterapica combinata, la maggior parte della dose è stata somministrata tramite fotoni, e la tecnica di boost perineale potrebbe non essere ottimale ed è stata ampiamente abbandonata. L’ultimo punto può essere particolarmente vero se si considera che la terapia protonica è stata somministrata con un ciclo diviso (pausa di 1 settimana) e un marker fiduciale d’oro è stato posizionato nell’apice. A seconda delle dimensioni del marker, potrebbe aver provocato un’ombreggiatura della dose al bersaglio o un’imprecisione nei numeri CT sulla scansione di pianificazione del trattamento a causa di artefatti metallici.99
La più grande esperienza di una singola istituzione nel trattamento del cancro alla prostata con la terapia protonica è stata pubblicata da Slater e colleghi di Loma Linda. Hanno riportato la loro esperienza retrospettiva usando la terapia protonica (con e senza la terapia fotonica combinata) in 1255 uomini con cancro alla prostata T1-3 trattati dal 1991 al 1997.100 I pazienti inizialmente furono trattati con 30 CGE usando fasci di protoni laterali opposti alla prostata e alle vescicole seminali, seguiti da 45 Gy ai linfonodi pelvici del primo e del secondo decile usando fotoni a quattro campi. Negli anni successivi, i linfonodi pelvici sono stati elettivamente irradiati con fotoni sulla base di un rischio >15% di coinvolgimento linfonodale secondo il nomogramma di Partin. Gli uomini con un rischio <15% hanno ricevuto la sola terapia protonica alla prostata e alle vescicole seminali ad una dose di 74 CGE prescritta all’isocentro. I trattamenti protonici sono stati eseguiti con l’assistenza di un palloncino endorettale pieno d’acqua, che ha contribuito a minimizzare il movimento della prostata e ha spostato il retto posteriore e superiore lontano dai campi di trattamento. Con un intervallo di follow-up mediano di 62 mesi (range: da 1 a 132 mesi), i tassi attuariali di sopravvivenza libera da malattia biochimica a 5 e 8 anni erano rispettivamente del 75% e del 73% (utilizzando la definizione di consenso ASTRO del 1996 di tre aumenti consecutivi retrodatati). I predittori indipendenti significativi dell’esito biochimico includevano il PSA pretrattamento, il Gleason score e il nadir del PSA post-trattamento. I tassi di tossicità grave sono stati bassi, con solo l’1,2% dei pazienti che hanno sperimentato tossicità tardive di grado 3 o 4 RTOG. In un rapporto precedente con meno pazienti e un follow-up più breve, questo gruppo ha riportato i tassi di tossicità tardiva di grado 2 RTOG a 3 anni, gastrointestinale e genitourinaria, rispettivamente del 6% e 5%.101
Questi risultati promettenti hanno portato a un successivo studio randomizzato di dose-escalation che ha confrontato 70,2 contro 79,2 CGE (erogati a 1,8 CGE per frazione) in 393 uomini con tumori della prostata T1b-2b con PSA <15 ng/mL tra il 1996 e il 1999.102 Tutti gli uomini hanno ricevuto una combinazione di protoni prima (19,8 CGE contro 28,8 CGE) alla prostata con un margine di 5 mm seguita da 50,4 Gy con fotoni a quattro campi alla prostata e alle vescicole seminali. Con un intervallo di follow-up mediano di 5,5 anni (range: da 1,2 a 8,2 anni), c’era una differenza significativa nei tassi di controllo biochimico a 5 anni a favore del braccio ad alta dose (61,4% contro 80,4%; P < .001). Questo è stato anche il primo studio pubblicato sulla dose-escalation che ha mostrato un beneficio alla radiazione di dose-escalation per i pazienti a basso rischio. Il lettore dovrebbe essere consapevole che la pubblicazione iniziale di questo studio nel 2005 era viziata da un errore nell’analisi statistica del fallimento biochimico. In particolare, la pubblicazione originale ha erroneamente definito come fallimento qualsiasi tre aumenti del PSA piuttosto che tre aumenti consecutivi.
Una successiva rianalisi ha rivelato che quando è stato utilizzato il metodo corretto per calcolare il fallimento definito dall’ASTRO, le differenze nei risultati del PSA tra i bracci di trattamento sono rimasti significativi (tassi di controllo biochimico a 5 anni del 78.8% contro 91,3%; P < .001).103 L’analisi dei sottogruppi ha mostrato un beneficio significativo delle dosi di radiazioni più elevate per i pazienti a basso rischio con tassi di controllo biochimico a 5 anni dell’82,6% contro il 97,3% (P < .001) e per i pazienti a rischio intermedio (74,5% contro 87,4%; P = .02) (Fig. 69-12). I tassi di tossicità grave erano bassi in entrambi i bracci, con tassi di tossicità di grado 3 solo del 3% e del 2% nei bracci convenzionali e ad alte dosi, rispettivamente. Un numero significativamente maggiore di tossicità rettale tardiva di grado 2 è stata riportata nel braccio a dose più alta (17% rispetto all’8% per il braccio a dose convenzionale; P = .005). Tuttavia, queste percentuali sembrano essere inferiori a quelle osservate negli studi di intensificazione della dose pubblicati in precedenza con i soli fotoni.104-106 Le tossicità urinarie tardive di grado 2 non erano significativamente diverse tra i due bracci (dal 18% al 20%). I dati preliminari suggeriscono che anche la qualità della vita correlata alla salute tra questi due bracci non era significativamente diversa.107 I risultati favorevoli e la tollerabilità con le radiazioni ad alte dosi che utilizzano protoni per una parte del trattamento hanno portato a uno studio di fase I/II che indaga la tollerabilità e l’efficacia di 82 CGE (in 2 frazioni CGE) per uomini con tumori della prostata T1c-2b e PSA ≤15 ng/mL (American College of Radiology 0312).
I futuri miglioramenti nella terapia con protoni per questi tumori saranno probabilmente basati su miglioramenti simili per la consegna dei fotoni. Per esempio, l’avvento della TC 4D per la pianificazione del trattamento migliorerà la definizione del bersaglio nei tumori del polmone e del fegato. Questo è particolarmente importante per i tumori polmonari, poiché le densità relative dei tessuti nel torace variano notevolmente con una corrispondente differenza nella lunghezza del percorso radiologico. Una migliore conoscenza e coerenza della lunghezza del percorso radiologico nel percorso del fascio di protoni si tradurrà in migliori piani di trattamento.8,108 La pianificazione del trattamento 4D può anche essere utile nel successivo gating della terapia con protoni ed è stata utilizzata nel polmone e nel fegato dal gruppo di Tsukuba.86,87,92,93