Trial Design and Oversight
In questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, abbiamo confrontato pregabalin con placebo per il trattamento della sciatica. Lo studio è stato condotto secondo le linee guida del Consolidated Standards of Reporting Trials.19 Il protocollo dello studio20 e il piano di analisi statistica21 sono stati pubblicati in precedenza e sono disponibili insieme al testo completo di questo articolo su NEJM.org. L’approvazione etica per lo studio è stata concessa dal Comitato etico per la ricerca umana dell’Università di Sydney. Gli autori garantiscono l’accuratezza e la completezza dei dati e la fedeltà dello studio al protocollo. Lo studio è stato avviato dai ricercatori ed è stato finanziato dal National Health and Medical Research Council of Australia. Pfizer Australia ha fornito le capsule di pregabalin e le corrispondenti capsule di placebo senza alcun costo e ha rivisto il manoscritto prima della sua presentazione; Pfizer Australia non ha avuto alcun altro coinvolgimento nella conduzione o nella segnalazione dello studio. Gli investigatori hanno mantenuto piena autonomia nella progettazione, nella conduzione e nel resoconto dello studio.
Eligibilità e reclutamento
I pazienti che hanno visitato un medico dello studio come paziente ambulatoriale nel Nuovo Galles del Sud, Australia, per una sciatica da moderata a grave sono stati considerati per il reclutamento dello studio. I potenziali partecipanti potevano anche essere vagliati da medici non coinvolti nello studio (per esempio, fisioterapisti) e poi indirizzati a un medico dello studio. La sciatica è stata definita in questo studio come un dolore che si irradia in una gamba sotto il ginocchio, accompagnato da un coinvolgimento dei nervi radicolari o spinali, come indicato dalla presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche cliniche: dolore dermatomico alla gamba, debolezza miotomica, deficit sensoriali o diminuzione dei riflessi, come determinato dal medico dello studio. I criteri di eleggibilità comprendevano anche un episodio attuale di sciatica presente da un minimo di 1 settimana a un massimo di 1 anno, un dolore alle gambe di intensità almeno moderata o che avesse causato almeno una moderata interferenza con le attività quotidiane durante la settimana precedente (misurata mediante modifiche degli articoli 7 e 8 del Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22), un’età di almeno 18 anni e un’adeguata comprensione dell’inglese o la disponibilità di servizi di interpretazione per il partecipante per completare lo studio.
I pazienti sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio se avevano una condizione patologica grave nota o sospetta della colonna vertebrale (ad es, la sindrome della cauda equina); se erano incinte, stavano allattando, o stavano pianificando il concepimento (uomini e donne) durante le prime 8 settimane dello studio; se stavano considerando o pianificando di sottoporsi a chirurgia spinale o altre procedure interventistiche (ad es, un’iniezione di glucocorticoidi) per la sciatica durante le prime 8 settimane della sperimentazione; se avevano controindicazioni al pregabalin; se stavano assumendo farmaci per il dolore neuropatico, farmaci antiepilettici, farmaci antidepressivi, o farmaci sedativi e non erano in grado di smettere di prendere tali farmaci; o se avevano una grave depressione o pensieri suicidi (un punteggio di ≥20 sul Patient Health Questionnaire 23 o un punteggio di 2 o 3 sulla domanda 9 del questionario). Medici addestrati hanno spiegato la sperimentazione ad ogni paziente, ottenuto il consenso informato scritto da ogni paziente, informato il team di ricerca che i pazienti erano stati arruolati, e fornito pregabalin o placebo al paziente.
Randomization and Blinding
Il programma di randomizzazione è stato generato da un investigatore indipendente per mezzo di una sequenza di numeri casuali derivati dal computer. Le capsule di pregabalin e le corrispondenti capsule di placebo sono state confezionate in contenitori bianchi, opachi e sigillati in una farmacia centrale secondo il programma di randomizzazione e sono state poi fornite ai medici dello studio. Tutto il personale di ricerca, gli statistici, i clinici dello studio e i pazienti non erano a conoscenza delle assegnazioni dei gruppi di studio durante il reclutamento, la raccolta dei dati e l’analisi.
Regime e procedure dello studio
Il regime dello studio consisteva in pregabalin o placebo e in consigli medici (ad es, consigli ai pazienti di evitare il riposo a letto e di rimanere attivi e rassicurazioni sulla causa dei sintomi e sul fatto che i sintomi di solito diminuiscono nel tempo).24 Ogni paziente ha ricevuto fino a nove consultazioni settimanali con il medico dello studio per iniziare a prendere il regime assegnato, per monitorare i progressi e per regolare la dose di pregabalin o placebo nel corso delle prime 8 settimane dello studio. La dose iniziale era di 150 mg di pregabalin al giorno (75 mg due volte al giorno) o placebo corrispondente. La dose è stata regolata fino a un massimo di 600 mg al giorno (300 mg due volte al giorno), a seconda dei progressi del paziente e degli effetti collaterali a ogni livello di dose, come valutato dal medico dello studio. Nel regime di prova standard, la dose è stata aumentata ogni settimana per 3 settimane, dalla dose iniziale di 150 mg al giorno a 300 mg al giorno, poi a 450 mg al giorno, e poi a una fase di mantenimento che è stata iniziata con una dose di 600 mg al giorno per 4 settimane; successivamente, nel corso di 1 settimana, la dose è stata gradualmente diminuita e il regime è stato interrotto. Se un’adeguata diminuzione del dolore alla gamba (per esempio, dolore alla gamba valutato come 0 o 1 per un minimo di 72 ore) è stata riportata prima che il periodo di 8 settimane fosse completato, la diminuzione della dose fino alla successiva cessazione del regime di prova potrebbe avvenire prima.
I pazienti potrebbero ricevere ulteriori cure mediche se sono state considerate adatte dal medico della prova. Tali cure potevano includere terapie fisiche e potevano anche includere altri farmaci analgesici (eccetto gli agenti analgesici adiuvanti), che idealmente sarebbero stati prescritti in conformità con la scala del dolore dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.25 Ai medici dello studio è stato chiesto di non prescrivere determinati farmaci (farmaci antiepilettici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina, antidepressivi triciclici, lidocaina topica e benzodiazepine) o di programmare procedure interventistiche. Se l’uso di tali farmaci o procedure era inevitabile, i pazienti erano autorizzati a smettere di prendere pregabalin o placebo, ma potevano rimanere nello studio.
Outcomes and Data Collection
L’esito primario era il punteggio medio dell’intensità del dolore alla gamba nel corso delle precedenti 24 ore (su una scala numerica di valutazione del dolore da 0 a 10, dove 0 indicava nessun dolore e 10 il peggior dolore possibile; differenza clinicamente importante, 1,5 punti), come valutato a 8 settimane; il punteggio dell’intensità del dolore alla gamba è stato valutato anche alla settimana 52, un punto temporale secondario per l’esito primario. I risultati secondari erano l’estensione della disabilità misurata sul Roland Disability Questionnaire for Sciatica (i punteggi vanno da 0 a 23, con punteggi più alti che indicano una maggiore disabilità; differenza clinicamente importante, 3 punti), intensità del dolore alla schiena (su una scala da 0 a 10, con punteggi più alti che indicano più dolore), effetto globale percepito (sintomi attuali rispetto al basale, su una scala da -5 a 0 , a +5 ), qualità della vita misurata sulla Short Form Health Survey 12, versione 2 (su una scala da 0 a 100, con punteggi più alti che indicano una migliore qualità della vita), assenteismo sul posto di lavoro, e l’utilizzo di assistenza sanitaria (cioè.e., l’uso di servizi sanitari e farmaci).
Sono stati raccolti dati sugli eventi avversi gravi e sugli eventi avversi. Un evento avverso grave è stato definito come qualsiasi evento o reazione avversa, indipendentemente dalla causalità, che ha portato alla morte, era in pericolo di vita, ha reso necessaria l’ospedalizzazione, o è stato considerato un evento medico importante. Altri dati raccolti comprendevano informazioni demografiche di base, il punteggio PainDETECT per lo screening del dolore neuropatico,26 la soddisfazione per il regime di prova, l’aderenza alle dosi prescritte del regime di prova e la consapevolezza dell’assegnazione del gruppo di prova (ai pazienti è stato chiesto di indicare il gruppo di prova al quale credevano di essere stati assegnati). Gli esiti sono stati valutati alle settimane 2, 4, 8 (punto temporale primario dell’esito primario), 12, 26 e 52 (punto temporale secondario dell’esito primario) mediante contatto telefonico con i pazienti da parte dei ricercatori addestrati dello studio o mediante questionari completati direttamente dai pazienti attraverso un database online sicuro.
Analisi statistica
Abbiamo determinato che un campione minimo di 204 pazienti (102 per gruppo) sarebbe stato necessario per fornire allo studio una potenza del 90% per rilevare una differenza clinicamente importante tra i gruppi di 1,5 punti nel punteggio di intensità del dolore alla gamba sulla scala numerica di valutazione del dolore a 10 punti alla settimana 8 e per rilevare una differenza clinicamente importante tra i gruppi di 3 punti su 23 nella misura della disabilità sul Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 alla settimana 8. Le ipotesi per il punteggio dell’intensità del dolore alla gamba e l’estensione della disabilità includevano un livello alfa a due facce di 0,05 e una deviazione standard media di 2,5 punti.27 La dimensione stimata del campione consentiva anche un tasso di ritiro del 10% e un tasso di non aderenza al regime di prova del 20%.
Le analisi sono state eseguite in modo indipendente da due statistici mediante l’assegnazione di un gruppo dummy e si basavano sul principio intention-to-treat. Valori di P a due facce inferiori a 0,05 sono stati considerati per indicare la significatività statistica. L’esito primario è stato analizzato con l’uso di modelli misti lineari a misure ripetute che includevano tutti i punteggi del dolore alla gamba riportati dopo la randomizzazione, con il punteggio del dolore alla gamba al basale e la durata del dolore alla gamba come covariate. Le differenze medie corrette sono state testate alla settimana 8 (punto temporale primario per l’esito primario) e alla settimana 52 (punto temporale secondario per l’esito primario). Le correlazioni all’interno del paziente sono state modellate con l’uso di una matrice di covarianza a simmetria composta. Analisi simili sono state applicate agli esiti secondari di estensione della disabilità, intensità del dolore alla schiena, effetto globale percepito e qualità della vita. Le medie e le deviazioni standard non aggiustate sono state calcolate per l’esito primario e per gli esiti secondari di estensione della disabilità, intensità del mal di schiena, effetto globale percepito e qualità della vita.
L’assenteismo sul posto di lavoro e l’utilizzo dell’assistenza sanitaria sono stati calcolati come il numero cumulativo di ore e il numero cumulativo di servizi sanitari riportati, rispettivamente, tra il basale e la settimana 52, e sono stati analizzati mediante l’analisi della covarianza, con aggiustamento per la durata del dolore alla gamba al basale. L’uso di farmaci (escluso il regime di prova) è stato calcolato come la percentuale di pazienti che hanno dichiarato di assumere almeno un farmaco per il loro dolore alle gambe ed è stato confrontato tra i gruppi di prova con l’uso del test esatto di Fisher. Il numero e l’incidenza degli eventi avversi gravi e degli eventi avversi sono stati riportati in modo descrittivo, e le percentuali di pazienti in ogni gruppo di studio che hanno avuto almeno un evento sono state confrontate con l’uso del test esatto di Fisher. Le caratteristiche demografiche e cliniche al basale, l’aderenza al regime di prova, la valutazione della consapevolezza dell’assegnazione del gruppo di prova e la soddisfazione con il regime di prova sono stati riportati in modo descrittivo. Non sono state richieste imputazioni multiple perché mancava meno del 10% dei dati del risultato primario.
Le analisi di sensibilità del risultato primario e dei risultati secondari (estensione della disabilità, intensità del dolore alla schiena, effetto globale percepito e qualità della vita) sono state condotte mediante modelli lineari a misure ripetute con l’uso di simmetria composta eterogenea e covarianza di potenza spaziale. Un’analisi di sottogruppo è stata condotta per valutare se la presenza di caratteristiche di dolore neuropatico, che erano state identificate per mezzo del questionario PainDETECT al basale, fosse un modificatore dell’effetto del trattamento. I metodi statistici approfonditi sono stati presentati nel piano di analisi statistica pubblicato.21 Le analisi post hoc includevano l’aggiunta del sesso come covariata al modello principale e l’analisi dell’assenteismo sul posto di lavoro solo nei pazienti che erano stati impiegati al basale. Le analisi sono state eseguite con l’uso del software SAS, versione 9.4 (SAS Institute).