Sfondo: I glucocorticoidi svolgono un ruolo importante nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta (ALL). Tuttavia, dosi sovrafisiologiche possono sopprimere l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). La soppressione dell’asse HPA con conseguente riduzione della risposta del cortisolo può causare una risposta allo stress compromessa e un’inadeguata difesa dell’ospite contro le infezioni, che rimangono una causa di morbilità e morte. La soppressione si verifica comunemente nei primi giorni dopo la cessazione della terapia con glucocorticoidi, ma la durata esatta non è chiara. Questa revisione è il secondo aggiornamento di una revisione Cochrane precedentemente pubblicata.
Obiettivi: Esaminare la comparsa e la durata della soppressione dell’asse HPA dopo (ogni ciclo di) terapia con glucocorticoidi per l’ALL infantile.
Metodi di ricerca: Abbiamo cercato nel Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2016, Issue 11), MEDLINE/PubMed (dal 1945 al dicembre 2016), e Embase/Ovid (dal 1980 al dicembre 2016). Inoltre, abbiamo cercato le liste di riferimento degli articoli rilevanti, gli atti delle conferenze (la Società Internazionale di Oncologia Pediatrica e la Società Americana di Oncologia Clinica dal 2005 fino al 2016 incluso, e la Società Americana di Ematologia/Oncologia Pediatrica dal 2014 fino al 2016 incluso), e i database degli studi in corso (il registro International Standard Registered Clinical/Social Study Number (ISRCTN) tramite http://www.controlled-trials.com, il registro National Institutes of Health (NIH) tramite www.clinicaltrials.gov, e l’International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) tramite apps.who.int/trialsearch) il 27 dicembre 2016.
Criteri di selezione: Tutti i disegni di studio, tranne i case report e le serie di pazienti con meno di 10 bambini, che esaminano gli effetti della terapia con glucocorticoidi per la ALL infantile sulla funzione dell’asse HPA.
Raccolta e analisi dei dati: Due autori di revisione hanno effettuato indipendentemente la selezione degli studi. Un autore di revisione ha estratto i dati e valutato il “rischio di distorsione”; un altro autore di revisione ha controllato queste informazioni.
Risultati principali: Abbiamo identificato 10 studi (totale di 298 bambini; abbiamo identificato due studi per questo aggiornamento) compresi due studi randomizzati controllati (RCT) che hanno valutato la funzione surrenalica. Nessuno degli studi inclusi ha valutato l’asse HPA a livello dell’ipotalamo, dell’ipofisi o di entrambi. A causa delle differenze sostanziali tra gli studi, non abbiamo potuto riunire i risultati. Tutti gli studi avevano problemi di rischio di bias. Gli studi inclusi hanno dimostrato che l’insufficienza surrenale si verifica in quasi tutti i bambini durante i primi giorni dopo la cessazione del trattamento con glucocorticoidi per l’ALL infantile. La maggior parte dei bambini ha recuperato entro poche settimane, ma un piccolo numero di bambini ha avuto un’insufficienza surrenalica in corso che durava fino a 34 settimane.Gli studi inclusi hanno valutato diversi fattori di rischio per l’insufficienza surrenalica (prolungata). In primo luogo, tre studi tra cui due RCT hanno esaminato la differenza tra prednisone e desametasone in termini di comparsa e durata dell’insufficienza surrenalica. Gli RCT non hanno trovato differenze tra i bracci di prednisone e desametasone. Nell’altro studio (osservazionale), i bambini che hanno ricevuto prednisone hanno recuperato prima dei bambini che hanno ricevuto desametasone. In secondo luogo, il trattamento con fluconazolo sembra prolungare la durata dell’insufficienza surrenale, che è stata valutata in due studi. Uno di questi studi ha riferito che l’effetto era presente solo quando i bambini ricevevano il fluconazolo a una dose superiore a 10 mg/kg/d. Infine, due studi hanno valutato la presenza di infezioni, episodi di stress, o entrambi, come fattore di rischio per l’insufficienza surrenale. In uno di questi studi (un RCT), gli autori non hanno trovato alcuna relazione tra la presenza di infezione/stress e l’insufficienza surrenalica. L’altro studio ha trovato che un’infezione maggiore era associata a una durata prolungata dell’insufficienza surrenalica.
Conclusioni degli autori: Abbiamo concluso che l’insufficienza surrenalica si verifica comunemente nei primi giorni dopo la cessazione della terapia con glucocorticoidi per la ALL infantile, ma la durata esatta non è chiara. Non erano disponibili dati sui livelli dell’ipotalamo e dell’ipofisi; pertanto, non abbiamo potuto trarre conclusioni su questi risultati. I medici possono prendere in considerazione la prescrizione di una terapia sostitutiva con glucocorticoidi durante i periodi di grave stress nelle prime settimane dopo la cessazione della terapia con glucocorticoidi per l’infanzia ALL per ridurre il rischio di complicazioni pericolose per la vita. Tuttavia, è necessaria un’ulteriore ricerca di alta qualità per informare le linee guida basate sull’evidenza per la terapia sostitutiva con glucocorticoidi.Particolare attenzione dovrebbe essere prestata ai pazienti che ricevono una terapia con fluconazolo, e forse simili farmaci antifungini, in quanto questi trattamenti possono prolungare la durata dell’insufficienza surrenalica, soprattutto quando somministrati a una dose superiore a 10 mg/kg/d.Infine, sarebbe rilevante indagare ulteriormente la relazione tra infezione/sforzo presente e insufficienza surrenalica in uno studio più grande e separato appositamente progettato per questo scopo.