PMC

Discussione

Le cause del cancro delle ghiandole salivari non sono state determinate. Diversi fattori sono stati suggeriti eziologicamente, comprese le radiazioni ionizzanti con tutti i tumori salivari 13 e una predisposizione familiare al cancro della parotide 14. Prova di causa ed effetto rimane da stabilire, tuttavia in queste associazioni postulato, e l’eziologia della maggior parte dei tumori delle ghiandole salivari non può essere determinata. Abbiamo osservato una maggiore incidenza di secondi tumori primari maligni derivanti da epiteli ghiandolari in pazienti con un tumore salivare primario. Vale la pena sottolineare che i nostri pazienti non hanno sviluppato secondi primari nei polmoni, che è un evento tipico nei tumori maligni delle mucose di testa e collo 15-18. In 5/50 (10%) dei nostri pazienti con un tumore primitivo della parotide (esclusi i linfomi), è stata registrata una storia familiare positiva per il cancro gastrico, che di solito rappresenta l’1,5% di tutti i tumori maligni nella popolazione generale dei paesi occidentali 19. Questo sembrerebbe essere un’osservazione abbastanza sorprendente che richiede ulteriori studi per essere confermato, e può indicare fattori predisponenti comuni per il cancro salivare e gastrico. Nella nostra serie, i tumori salivari potrebbero non essersi verificati tra i parenti dei pazienti, perché il cancro salivare è complessivamente molto più raro del cancro dello stomaco anche in soggetti predisposti; d’altra parte, una predisposizione familiare per il cancro gastrico è stata da tempo postulata 20 21.

L’istologia dei tumori primari delle ghiandole salivari varia notevolmente. Se da un lato gli istotipi benigni non sono così numerosi e le questioni istopatologiche sono meno urgenti, dall’altro la diagnosi istologica delle lesioni maligne è un punto critico. Gli istotipi primari maligni delle ghiandole salivari sono stati classicamente suddivisi in alto grado e basso grado, basati principalmente sul criterio dell’aggressività clinica. Alcuni istotipi (come i carcinomi mucoepidermoidi) possono essere sia di alto che di basso grado, mentre per altri il grado è sempre lo stesso (il carcinoma adenoidocistico è sempre considerato di alto grado). Nella serie descritta dallo Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 9 10 22-24, 6 istotipi relativamente frequenti rappresentavano più del 95% dei tumori salivari maligni. Il restante 5% delle neoplasie salivari primarie può essere considerato riconducibile ad almeno altri 10 istotipi epiteliali, e a diversi mesenchimali, rari. Considerando la bassa incidenza complessiva dei tumori delle ghiandole salivari, ognuno di questi istotipi è molto raro e può essere molto difficile da diagnosticare per l’istopatologo, la cui esperienza in questo specifico campo è spesso limitata. La distribuzione dei vari istotipi incontrati nella presente serie mostra marcate differenze di incidenza se confrontata con la grande serie MSKCC, così come con i dati riportati in letteratura. Queste differenze possono essere di origine epidemiologica ma anche legate alle letture dei vari istopatologi; diversi aspetti, come le già citate difficoltà di diagnosi e l’inaspettata prognosi degli SCC nella nostra serie, peggiore di quella dei carcinomi adenoidocistici, ci hanno portato ad ipotizzare che la soggettività degli esami istopatologici abbia giocato un ruolo fondamentale. Per questo motivo, dopo la fondazione del “Multidisciplinary Head and Neck Tumor Board”, nella nostra Istituzione, nel 2005, abbiamo iniziato a sottoporre tutti i nostri campioni (delle ghiandole salivari, così come delle altre sedi della testa e del collo) allo stesso istopatologo, che è interessato alla condizione patologica in studio, e inoltre, essendo coinvolto nel nostro gruppo, sta rapidamente acquisendo esperienza. Una corretta diagnosi istopatologica è fondamentale, ed è spesso il fattore limitante nella pratica clinica, sia per quanto riguarda la migliore gestione che per la valutazione dei risultati del trattamento.

La parotide è l’unica ghiandola salivare con linfonodi intra-parenchimali (da 5 a 7) che possono raccogliere cellule metastatiche; questi nodi all’interno della sostanza della ghiandola non sono facilmente palpabili e diventano visibili solo quando sono ingranditi. Distinguerli dai tumori primari della ghiandola parotide per mezzo della palpazione o dell’imaging può essere difficile. Le masse con una crescita aggressiva possono quindi essere secondarie, più frequentemente dovute a metastasi linfonodali da carcinomi cutanei a cellule squamose (SCC) e melanomi 25, o legate a tumori maligni ematologici e, in particolare, a linfomi. Sono stati descritti anche linfomi della parotide, derivanti da tessuto linfatico diffuso all’interno della ghiandola (linfomi extra-nodali), soprattutto nella malattia di Sjögren 26. Tutte queste neoplasie non salivari sono spesso sottoposte a trattamento chirurgico primario come se fossero principalmente salivari, poiché può essere impossibile definire una diagnosi prima del referto istologico sul campione chirurgico quando la storia clinica non è chiara. Un’anamnesi adeguata è quindi fondamentale per sospettare almeno che una massa parotidea sia secondaria. Tuttavia, prima dell’intervento chirurgico, è obbligatorio per il chirurgo valutare il rischio di malignità, perché influenza la prognosi e, soprattutto, l’atteggiamento nei confronti del nervo facciale, il cui sacrificio può essere necessario nelle neoplasie maligne solide. Un sospetto di malignità, quindi, modifica il consenso informato, evitando le controversie legali legate alle cosiddette sorprese istologiche. A nostro parere, le sorprese istologiche dovrebbero essere estremamente rare: la malignità può essere quasi sempre almeno sospettata, abbiamo sperimentato solo 4 (circa il 6%) sorprese istologiche, senza sospetto di malignità prima dell’operazione, in 2 di questi casi la sorpresa è stata intra-operatoria, con difficoltà sorte nella dissezione del nervo (che è stato comunque conservato). Evitare le sorprese si ottiene con un’anamnesi adeguata, l’esame fisico, l’imaging e il FNAB. Ad eccezione dell’esplorazione chirurgica, l’esame fisico rimane lo strumento più importante per il diagnostico esperto: una massa dura con fissazione è probabile che sia maligna; le linee guida NCCN per la gestione del cancro della testa e del collo suggeriscono alcuni criteri di sospetto come una massa > 4 cm, o derivante dal lobo profondo 8. L’origine nel lobo profondo è probabilmente un criterio di sospetto per la malignità, la frequenza delle masse del lobo profondo, nella serie qui presentata, è decisamente più alta nelle lesioni maligne (35%) che nelle masse benigne (circa 10%), come confermato anche da un altro studio recente 21. Alla prima osservazione clinica di una massa parotidea, sintomi e segni come la compromissione della funzione nervosa (10-20% dei tumori parotidei maligni) e/o il dolore facciale (10-15%) aumentano notevolmente la preoccupazione per la malignità 22 27. Nella nostra serie, il deficit facciale era praticamente frequente come i dati riportati in letteratura (19%), mentre il dolore facciale è decisamente più insolito (4%). L’imaging aiuta a definire le dimensioni, la sede di origine, il coinvolgimento delle strutture adiacenti che possono essere difficili da valutare con l’esame fisico (come lo spazio parafaringeo). Il ruolo dell’analisi citologica ottenuta tramite FNAB, nei casi con sospetto di malignità, è ancora dibattuto ed è già stato studiato dal nostro gruppo 3;4. Alcuni Autori hanno obiettato che non modifica mai l’atteggiamento clinico a causa della sua bassa sensibilità (tasso relativamente alto di falsi negativi). Questo non è del tutto vero e, secondo noi, la FNAB può spesso essere utile:

• quando è positivo, conferma quasi il sospetto di malignità (alta specificità) e ci permette non solo di pianificare l’intervento chirurgico ed eventualmente un intervento ricostruttivo sul nervo facciale, ma, soprattutto, di ottenere un consenso adeguatamente informato sulla gestione del nervo facciale;

• quando la chirurgia non è indicata per le caratteristiche non solo del paziente (cattive condizioni generali), ma anche del tumore (malattia disseminata), fare una diagnosi con FNAB della lesione parotidea può essere importante;

• se il referto FNAB rivela o suggerisce un linfoma, il percorso diagnostico e terapeutico cambia radicalmente e si può evitare la parotidectomia.

Tuttavia, la presente serie, che comprende solo pazienti sottoposti a chirurgia, non è un modello adeguato per la valutazione dell’efficacia del FNAB, il cui ruolo più utile è quello di offrire la possibilità di evitare la chirurgia.

Per quanto riguarda i tumori maligni, come per le metastasi linfatiche regionali, in una grande serie riportata dal Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, il 14% dei pazienti ha presentato metastasi linfonodali palpabili. Inoltre, il 24% dei pazienti con tumori di alto grado ha dimostrato questo risultato, rispetto a solo il 2% dei pazienti con lesioni di basso grado. Inoltre, nel gruppo di pazienti con collo clinicamente negativo ma sottoposti a dissezione elettiva del collo, il 49% dei tumori di alto grado e il 7% di quelli di basso grado sono risultati avere un collo istologicamente positivo 22 28. Sulla base dei nostri dati, il problema delle metastasi al collo sembrerebbe essere meno cruciale: nella nostra serie, abbiamo eseguito una dissezione del collo profilattica in 13 casi cN0 con solo un pN+ (7,7%) e non abbiamo avuto fallimenti del trattamento a causa di recidiva regionale. L’irradiazione del collo nei casi ad alto rischio (come definito sopra e dalle linee guida NCCN) sembra essere adeguata per il controllo regionale nella maggior parte dei tumori salivari e nei pazienti non dissezionati, quando abbiamo irradiato il letto chirurgico, abbiamo eseguito l’irradiazione profilattica anche sul collo.

I risultati di vari studi confermano che il controllo loco-regionale e la sopravvivenza tendono ad essere migliori nelle lesioni di stadio III /IV e di alto grado sottoposte a chirurgia e radioterapia adiuvante che con la sola chirurgia 29 30 e questo è confermato anche dalle linee guida internazionali 8. Questa osservazione sembra appropriata in particolare per i tumori maligni del lobo parotideo profondo, perché questi sono frequentemente circondati da poco o nessun parenchima ghiandolare; così, anche la migliore delle tecniche chirurgiche consiste principalmente nell’enucleazione del tumore con un’alta probabilità di lasciare in situ il tessuto tumorale residuo istologico. Pertanto, abbiamo eseguito la radioterapia + chemioterapia in quei casi di tumori di grado intermedio, alto o adenoidei, con margini vicini o positivi, invasione neurale/perineurale, metastasi linfonodali, invasione linfatica/vascolare, malattia in stadio IV, tumori maligni salivari del lobo profondo.

La sopravvivenza specifica della malattia diminuisce per molti anni, soprattutto nei pazienti con carcinoma adenoidocistico e tumore misto maligno, a causa delle metastasi a distanza, che sono state riportate in circa il 20% dei tumori maligni della parotide, principalmente ad alto grado, e sono predittive di prognosi infausta 22. In particolare, il 40% dei pazienti con carcinoma adenoidocistico e il 26-32% con tumori misti maligni hanno dimostrato questa caratteristica 9 10. In tutte queste lesioni, la sede delle metastasi a distanza è più spesso il polmone (o i polmoni). Nella nostra serie, le metastasi polmonari si sono verificate nel 10% dei pazienti con tumori maligni derivanti dal tessuto salivare, e le metastasi a distanza è una causa di fallimento frequente come la recidiva locale. Tuttavia, le metastasi a distanza non sempre rappresentano un evento terminale e, pertanto, non precludono necessariamente il trattamento della malattia primaria, soprattutto nel carcinoma adenoidocistico. Nella nostra serie, 3 pazienti sono ancora vivi con le loro metastasi in situ, uno di loro, con carcinoma adenoidocistico, è vivo 2 anni dopo la diagnosi di recidiva polmonare. Vale la pena sottolineare che nella presente serie nessuno dei pazienti aveva una diagnosi di metastasi a distanza quando è stata eseguita la parotidectomia.

In generale, la prognosi del cancro della ghiandola parotide è migliore di quella delle lesioni della ghiandola sottomandibolare: Il 50-81% di sopravvivenza a 5 anni è riportato per il primo e il 30-50% per il secondo 22. Nella presente serie, la sopravvivenza globale a 5 anni e la sopravvivenza malattia-specifica a 5 anni erano, rispettivamente, 72% e 89% nei pazienti con tumori salivari primari della parotide. Diverse indagini precedenti hanno dimostrato che stadio avanzato, più alto grado istologico, e la posizione sub-mandibolare erano prognostici per il risultato più povero e, inoltre, le differenze nelle caratteristiche istologiche sono stati segnalati per influenzare la storia naturale 9 14 23 31-34. Nella nostra serie, il grading non è stato sempre valutato dagli istopatologi e non è stato dimostrato che l’istotipo influenzi significativamente la prognosi, probabilmente anche a causa di tutte le suddette difficoltà di diagnosi istopatologica e della mancanza, negli anni in esame, di un istopatologo dedicato nella nostra Istituzione. Il coinvolgimento del VII° nervo e i margini positivi/vicini nel campione istologico sono gli unici parametri clinici, alla diagnosi, associati a differenze significative nella sopravvivenza nella nostra serie. In particolare, il coinvolgimento clinico del VII° nervo, alla diagnosi, è il marker prognostico più significativo (Fig. 4, p = 0.006 a Log-Rank) in accordo con la maggior parte dei dati della letteratura 35 36.

L’importanza dei margini positivi/chiusi potrebbe suggerire di estendere le indicazioni per il sacrificio del nervo, perché il tentativo di preservare il nervo a volte porta il chirurgo a lasciare indietro la malattia microscopica (o anche macroscopica). Tuttavia, tale atteggiamento “distruttivo” con resezione liberale del nervo facciale (e di altre strutture importanti) non domina più la filosofia chirurgica. Invece, l’affidamento del chirurgo sulla radioterapia post-operatoria per gestire la malattia istologica e la probabilità di metastasi a distanza rendono molti chirurghi riluttanti a sacrificare un nervo facciale funzionante anche nel caso di una chiara malignità difficile da sezionare. Se analizziamo più a fondo i nostri risultati, arriviamo a condividere questa forma di minimalismo chirurgico che sta guadagnando consenso negli ultimi anni. In effetti, il sacrificio del nervo facciale, nella nostra serie, è associato a una sopravvivenza meno favorevole, anche se non è statisticamente significativo, perché il parametro prognostico più significativo nella nostra serie, il coinvolgimento clinico sul VII° nervo, ha sempre richiesto la resezione di questa struttura, che chiaramente non ha aiutato a migliorare la prognosi.

Attualmente, i peggiori problemi di dissezione del nervo, soprattutto in considerazione dell’istologia benigna, si incontrano nelle recidive multinodulari degli adenomi pleomorfi, nella presente serie, come in altre della letteratura 6 37 38. Infatti, l’incidenza di disfunzioni facciali permanenti è nettamente superiore nei casi di recidiva di adenomi pleomorfi (8,3%) rispetto ai casi di chirurgia con conservazione del nervo per malignità (3,7%). A nostro parere, in questi casi, la migliore difesa per il chirurgo è un adeguato consenso informato dei pazienti, che devono essere informati sulla possibilità concreta di paralisi facciale dopo un intervento per una malattia benigna. Questo evento è il principale argomento a favore di una chirurgia estesa (almeno una parotidectomia superficiale) negli adenomi pleomorfi. D’altra parte, non crediamo nell’utilità dell’irradiazione in questi casi, in quanto può rendere ancora più complicata la chirurgia successiva, senza dati significativi sull’efficacia clinica 37 39.

La maggior parte dei nostri pazienti operati per una neoplasia con margini positivi erano stati sottoposti a parotidectomia totale con sacrificio del nervo, che non è, quindi, una soluzione per i problemi dei margini. Infatti, quando disponibili sul referto istopatologico, i margini positivi sono stati trovati di solito al di fuori della parotide, a causa del coinvolgimento di altre strutture, per cui probabilmente è giustificato un atteggiamento più aggressivo sulle strutture extra-ghiandolari, eventualmente ricorrendo più spesso a tecniche ricostruttive.

A nostro parere, la disfunzione nervosa clinica e l’estensione extra-parotidea, spesso non associate a tumori voluminosi, nella nostra esperienza (Fig. 5), sono di per sé espressione di tumori intrinsecamente più aggressivi e possono essere interpretati come fattori prognostici indipendenti.