Ci sono tre ormoni gonadotrofici: l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH), prodotti dall’ipofisi anteriore, e la gonadotropina corionica umana (hCG), prodotta dai trofoblasti placentari. Oltre a stimolare la steroidogenesi gonadica e la gametogenesi, questi ormoni hanno effetti stimolatori sulla proliferazione delle loro cellule bersaglio. Pertanto, è possibile che le gonadotropine possano partecipare all’inizio o alla successiva crescita dei tumori che sorgono nei loro organi bersaglio.
Ci sono tre ormoni gonadotrofici: l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH), prodotti dall’ipofisi anteriore, e la gonadotropina corionica umana (hCG), prodotta dai trofoblasti della placenta. Oltre a stimolare la steroidogenesi gonadica e la gametogenesi, questi ormoni hanno effetti stimolatori sulla proliferazione delle loro cellule bersaglio. Pertanto, è possibile che le gonadotropine possano partecipare all’inizio o alla successiva crescita dei tumori che sorgono nei loro organi bersaglio. Le cellule della granulosa ovarica e del Sertoli testicolare sono le classiche cellule bersaglio dell’azione dell’FSH, mentre le cellule della teca, della granulosa e della lutea ovarica e le cellule del Leydig testicolare sono quelle dell’LH. Quindi, l’azione delle gonadotropine nell’ovaio e nei testicoli potrebbe essere diretta o attraverso collegamenti paracrini che rispondono alla stimolazione delle gonadotropine. Recenti scoperte di recettori per le gonadotropine nei tessuti extragonadici normali e tumorali hanno ampliato il potenziale tumorale di questi ormoni al di fuori dei loro classici siti di azione all’interno delle gonadi.1,2 Lo scopo di questa revisione è quello di riassumere brevemente le informazioni attuali sul ruolo delle gonadotropine nella tumorigenesi gonadica ed extragonadica. Tumori ovarici
Il cancro ovarico è la causa più comune di morte per tumori ginecologici in tutto il mondo.3 La sua eziologia rimane poco chiara, ma è probabilmente multifattoriale. Poiché le ovaie sono il bersaglio meglio caratterizzato, e fisiologicamente l’unico indiscusso, dell’azione delle gonadotropine nella femmina, è naturale che la tumorigenesi di questo organo sia stata messa in relazione con le loro azioni. I dati attualmente disponibili si basano, da un lato, su studi di associazione epidemiologica dei livelli di gonadotropina con l’insorgenza del cancro ovarico e, dall’altro, su studi di laboratorio che dimostrano l’espressione dei recettori delle gonadotropine e le azioni nei tessuti e nelle cellule tumorali.
Dati epidemiologici sui livelli di gonadotropina e il cancro ovarico
La “teoria della gonadotropina” sull’origine del cancro ovarico esiste da molto tempo, ma a causa della variabilità delle prove rimane ipotetica e controversa.4,5 Sia gli elevati livelli endogeni di gonadotropine in condizioni come la post-menopausa, le ovulazioni incessanti e la sindrome dell’ovaio policistico, sia l’esposizione a gonadotropine esogene durante il trattamento dell’infertilità sono stati associati ad un aumento del rischio di cancro ovarico. Un grande ostacolo nel raggiungere conclusioni valide è che è stato difficile differenziare gli effetti delle gonadotropine da quelli del fenotipo basale delle pazienti; l’infertilità stessa è un fattore di rischio indipendente per il cancro ovarico.
Lo studio più recente su questo argomento è stato condotto in Svezia5 su 2.768 donne trattate tra il 1961 e il 1975 con gonadotropine o clomifene citrato, quest’ultimo inducendo un aumento della secrezione di gonadotropine endogene. Non è stato riscontrato alcun aumento generale nella frequenza di tumori ovarici invasivi, ma nelle donne trattate a causa di disturbi non ovulatori, il rischio era elevato (odds ratio 5,89, intervallo di confidenza al 95% 1,91-13,75), e il rischio era maggiore con il clomifene che con le gonadotropine. Anche se gli autori sottolineano la cautela nell’interpretare i risultati, hanno ritenuto che ulteriori ricerche sulla sicurezza a lungo termine dei moderni trattamenti ormonali per l’infertilità sono giustificate. Questo è particolarmente importante alla luce degli attuali trattamenti con gonadotropine della fecondazione in vitro (IFV), dove le dosi ormonali utilizzate sono molto più elevate rispetto allo studio svedese, che si basava su dati storici.
Oltre al trattamento con gonadotropine esogene, altre modalità potenziali di coinvolgimento delle gonadotropine nella tumorigenesi ovarica includono il possibile ruolo dei livelli di gonadotropina endogena normali o elevati in post-menopausa,6 e la possibilità che la soppressione della secrezione di gonadotropina endogena possa offrire un’opzione di trattamento. I dati epidemiologici, compreso il ruolo dell’uso di contraccettivi orali, della gravidanza e, possibilmente, dell’allattamento, che sopprimono l’esposizione di una donna a LH e FSH, sostengono un’associazione tra i livelli di gonadotropina e il cancro ovarico.7 Tuttavia, gli studi caso-controllo sul valore prognostico delle concentrazioni di FSH pre-diagnostiche sul rischio di cancro ovarico hanno fornito prove negative, mostrando sia in donne in pre e post-menopausa, che alti livelli di FSH potrebbero in effetti essere protettivi.8-10 Questi dati sono coerenti con la scoperta di un’associazione tra la terapia ormonale sostitutiva (HRT) e l’aumento del rischio di cancro ovarico, perché i livelli di gonadotropina sono soppressi anche in questa condizione.11 Quindi, le gonadotropine possono essere coinvolte nella patogenesi del cancro ovarico, ma in modo opposto a quello originariamente proposto. Come l’FSH possa essere protettivo non è noto, ma potrebbe essere un segno di minore attività endocrina nelle ovaie a basso rischio. D’altra parte, l’aumento del rischio di soppressione delle gonadotropine nella TOS potrebbe anche suggerire un ruolo protettivo attivo dell’FSH.
Nel complesso, il legame tra i trattamenti di infertilità con gonadotropine e il cancro ovarico rimane controverso e debole,12 e lo stesso vale per i dati associativi sul ruolo dei livelli di gonadotropine endogene.9,10,13
Dati in vitro sugli effetti delle gonadotropine sul cancro ovarico
Possiamo ricavare informazioni utili sul ruolo delle gonadotropine dai dati in vitro sulle cellule epiteliali di superficie ovariche normali (OSE) e sulle loro forme maligne? OSE è il sito di origine della maggior parte dei tumori ovarici maligni, e non è considerato un bersaglio classico per le gonadotropine (piuttosto, i bersagli classici sono le cellule della granulosa per FSH e le cellule theca e luteali per LH). Tuttavia, le cellule OSE normali e maligne esprimono entrambe le forme di recettore delle gonadotropine,14-17 ma i risultati sugli effetti di questi ormoni sulla crescita delle OSE sono stati variabili e contraddittori. Circa la metà dei tumori primari delle OSE esprime uno o entrambi i recettori delle gonadotropine (vedi Tabella 1).18 È stato dimostrato che l’FSH e l’LH stimolano l’incorporazione della timidina nelle cellule OSE, attivano la classica via di segnalazione dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) delle gonadotropine e inibiscono l’apoptosi.16,19,20 Nelle cellule OSE, entrambe le gonadotropine upregolano anche l’espressione dei recettori del fattore di crescita epidermico e vascolare endoteliale, importanti mediatori della stimolazione della proliferazione cellulare e dell’angiogenesi tumorale.21-23 Inoltre, è stato dimostrato che l’hCG è antiapoptotico, probabilmente attraverso l’upregolazione dell’espressione del fattore di crescita insulino-simile 1.24 Si è scoperto che la sovraespressione dei recettori FSH nelle cellule OSE aumenta la loro crescita e attiva cascate di segnalazione potenzialmente oncogene.25,26 Ulteriori prove degli effetti diretti dell’FSH sulle OSE sono state trovate nel profilo di espressione genica, ma non è chiaro se l’espressione genica alterata sia indicativa della soppressione o della stimolazione della crescita cellulare.27 Collettivamente, i numerosi risultati in vitro dimostrano effetti stimolatori della crescita, antiapoptotici e angiogenici delle gonadotropine sulle cellule OSE normali e maligne. Tuttavia, il legame tra questi risultati in vitro e le osservazioni cliniche sul cancro ovarico umano rimane ancora debole.
Effetto terapeutico dell’ablazione delle gonadotropine nel cancro ovarico
Una recente revisione ha riassunto i risultati della soppressione delle gonadotropine con agonisti GnRH nel cancro ovarico epiteliale refrattario o ricorrente.28 In questi 11 piccoli studi (totale n=369), i tassi di risposta variavano tra 0 e 22%. Si è concluso che gli agonisti dell’ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) possono fornire una modesta efficacia come terapia di salvataggio in pazienti con malattia recidivata, e in alcuni casi possono fornire una stabilizzazione della malattia a lungo termine. I nuovi antagonisti del GnRH possono offrire un trattamento più efficace a causa della loro più efficace soppressione dell’FSH,29 ma non esistono ancora dati su tale trattamento.
I tumori delle cellule stromali del cordone sessuale, compresi i tumori a cellule di granulosa (GCT), sono un piccolo sottogruppo di tumori ovarici dei quali i GCT sono la forma più comune (circa il 5% dei tumori ovarici). Poiché le normali cellule della granulosa sono bersagli dell’azione delle gonadotropine, è possibile che i GCT possano anche rispondere direttamente alle gonadotropine. Infatti, il profilo di espressione genica delle cellule della granulosa dimostra l’upregulation indotta dalle gonadotropine di geni con potenziale oncogeno.30 Tuttavia, i pochi piccoli studi di trattamento con agonisti del GnRH per la soppressione della secrezione di gonadotropina hanno dato risultati modesti.31-34 Curiosamente, questa logica modalità di trattamento per i GCT non è stata ampiamente studiata.
La migliore prova per la teoria gonadotropinica della patogenesi del cancro ovarico sarebbe una risposta terapeutica positiva alla terapia di ablazione delle gonadotropine. Sfortunatamente, i risultati degli studi clinici di trattamento con analoghi del GnRH da soli o in varie combinazioni di trattamento sono stati al massimo promettenti.35-38 Se la teoria delle gonadotropine è vera, il ruolo delle gonadotropine è molto probabilmente nell’induzione iniziale e nella crescita iniziale dei tumori. Tuttavia, quando hanno raggiunto lo stadio in cui possono essere diagnosticati, la dipendenza dalle gonadotropine potrebbe già essere stata persa e l’ablazione delle gonadotropine potrebbe non essere più efficace.
Un’altra strategia per sfruttare l’espressione del recettore delle gonadotropine nei tumori ovarici è stata quella di usarlo come esca per indirizzare molecole di gonadotropina legate con composti terapeutici alle cellule tumorali. Tentativi riusciti sono stati fatti in esperimenti su animali con coniugati hCG-doxorubicina39 e hCG-hecate40 . Questi risultati promettenti attendono di essere verificati in condizioni cliniche.
In sintesi, nonostante l’indiscussa espressione dei recettori delle gonadotropine in una grande proporzione di cellule tumorali ovariche, sia di origine epiteliale superficiale che stromale del cordone sessuale, così come i documentati effetti delle gonadotropine in vitro su varie vie di segnalazione oncogeniche e antiapoptotiche, i risultati delle terapie di ablazione delle gonadotropine sono stati modesti. Se le gonadotropine sono importanti nella patogenesi dei tumori ovarici, sembrerebbe che siano più importanti nelle fasi iniziali del processo. Più tardi, quando i tumori vengono diagnosticati e trattati, la dipendenza dalle gonadotropine può essere stata persa. Sebbene il cancro ovarico sia un tumore maligno legato al sistema endocrino, e le gonadotropine possano giocare un certo ruolo nella sua patogenesi, i meccanismi ormonali più critici nella sua patogenesi rimangono ancora poco chiari. Curiosamente, non sono disponibili dati sull’espressione dei recettori delle gonadotropine nei tumori testicolari umani. Tumori extragonadici
Diversi tessuti extragonadici normali e tumorali esprimono recettori gonadotropinici, specialmente quelli per LH/hCG.1,18 È quindi naturale che siano state proposte azioni dirette delle gonadotropine su questi tumori, così come l’ablazione delle gonadotropine per la loro terapia. Tuttavia, questi risultati sono spesso confusi dal fatto che quello che sembra essere un effetto diretto delle gonadotropine avviene in realtà attraverso la steroidogenesi gonadica stimolata dalle gonadotropine.
Tumori uterini
Diversi studi hanno dimostrato l’espressione dei recettori LH/hCG (LHCGR) nell’endometrio normale, nel miometrio, nei vasi uterini e nelle tube di Falloppio.1 Il cancro endometriale esprime LHCGR sia a livello di RNA messaggero (mRNA) che di proteine (vedi Tabella 2), e uno studio ha persino dimostrato l’invasione delle cellule tumorali LH-dipendente in vitro.41 Poiché questi tumori esprimono anche le subunità di hCG,42 è possibile che esista almeno in un sottogruppo di essi un circuito autocrino hCG/LHCGR che stimola la crescita cellulare. Arcangeli et al.43 hanno recentemente rivisto i sette studi esistenti sulla terapia del cancro endometriale con agonisti del GnRH, concludendo che i risultati sono contrastanti. A causa della grande variabilità nel livello di espressione di LHCGR, gli autori hanno ipotizzato che solo le pazienti con alti livelli di recettori potrebbero beneficiare della terapia di soppressione della gonadotropina. D’altra parte, a causa della possibilità di una stimolazione autocrina di LHRGR attraverso la hCG espressa dal tessuto tumorale, la soppressione delle gonadotropine endogene potrebbe essere inefficace, richiedendo l’azione di una molecola gonadotropinica antagonista.
Tumori al seno
LHCGR ha dimostrato di essere espresso nel tessuto mammario normale e neoplastico44,45 e nelle linee cellulari del cancro al seno.44,46-48 A causa dell’effetto protettivo della parità sul cancro al seno, è stato ipotizzato che gli ormoni della gravidanza, incluso l’hCG, forniscano un effetto protettivo. In contrasto con gli effetti tumorali delle gonadotropine su diversi altri organi, la maggior parte delle osservazioni mostra che l’hCG ha effetti inibitori della crescita e apoptotici nelle cellule umane di cancro al seno.49 Il significato clinico di questi risultati è incerto, perché un recente studio sistematico su 1.551 campioni di tessuto di cancro al seno e 42 linee cellulari di cancro al seno mediante reazione quantitativa a catena della polimerasi con trascrizione inversa (RT-PCR) ha mostrato che i loro livelli di espressione LHCGR non erano rilevabili o molto bassi.50 Pertanto, sulla base di questo studio, l’azione diretta dell’LH o dell’hCG sul tessuto mammario umano, sia normale che maligno, sembra improbabile, e il ruolo delle gonadotropine, compreso l’effetto dell’hCG durante la gravidanza, nella biologia del tessuto mammario normale o maligno è più probabilmente indiretto attraverso effetti sulla funzione ovarica. Il ruolo della hCG nella tumorigenesi è discusso più in dettaglio qui di seguito.
Tumori della prostata
Iperplasia prostatica benigna umana e tessuti di cancro alla prostata esprimono LHCGR e FSHR (vedi tabella 2). L’espressione di FSHR in particolare è interessante, perché l’attuale terapia endocrina standard del cancro alla prostata con agonisti GnRH sopprime solo LH, mentre un rimbalzo dei livelli di FSH si verifica dopo un calo iniziale.51 Se questi recettori sono funzionalmente importanti, cosa che attualmente non è nota, il trattamento con antagonisti del GnRH potrebbe rivelarsi più efficace, perché fornisce una soppressione costante di entrambe le gonadotropine.29 Tumori surrenali
Il tessuto surrenocorticale normale esprime LHCGR, e la ghiandola surrenale è il tessuto extragonadale con la più forte evidenza di azioni dirette delle gonadotropine funzionalmente significative.52 L’espressione di LHCGR è stata rilevata in vari tipi di tumore surrenale, tra cui l’iperplasia macronodulare indipendente dall’ormone adrenocorticotrofico (ACTH), l’adenoma surrenale produttore di aldosterone e la sindrome di Cushing associata alla gravidanza con adenoma o carcinoma surrenale (vedi Tabella 2). È stato dimostrato che la terapia con GnRH ha un effetto terapeutico positivo in alcuni di questi tumori,53 dimostrando l’importanza funzionale di questa espressione ectopica del recettore. Potrebbe anche essere possibile che il picco di comparsa dei tumori surrenali nelle donne in peri/postmenopausa sia legato al concomitante aumento della secrezione di gonadotropina.54
Gonadotropina corionica umana e tumorigenesi
La gonadotropina placentare hCG occupa una posizione diversa rispetto alla tumorigenesi. Oltre al normale trofoblasto, l’hCG intatta, le sue subunità α e β e le forme degradate/post-traslazionate (hCG intaccata, frammento β-core e hCG iperglicosilata) sono sintetizzate da un certo numero di tumori maligni extratrofoblastici, e la loro determinazione come marcatori tumorali fornisce un importante strumento diagnostico.55-57 Nonostante l’alto tasso di produzione di hCG in gravidanza, quasi nulla è noto sulle sue funzioni. Una possibile funzione è quella di fornire uno stimolo alla crescita della placenta e/o del feto, e l’hCG può fornire lo stesso effetto in modo autocrino quando prodotto ectopicamente dai tumori. Analogamente all’LH (vedi sopra), l’hCG ha dimostrato di stimolare e inibire la proliferazione di varie cellule tumorali in vitro. Effetti simili dipendenti dal tipo di cellula sono stati dimostrati con la sua subunità β libera.58-60 Oltre alla malattia trofoblastica gestazionale, in particolare l’hCGβ è prodotta da alcuni tumori germinali testicolari, tumori cervicali e ovarici, vescica, renali, prostata, vari tumori gastrointestinali, neuroendocrini, seno, testa e collo ed ematologici.57,61 Il paradosso, in particolare con il cancro al seno, è che hCG ha dimostrato di essere sia protettivo che promotore della crescita tumorale. Solo alcuni di questi tumori maligni esprimono LHCGR,50 quindi il meccanismo della loro azione nella regolazione autocrina della crescita tumorale rimane poco chiaro. A causa della sua somiglianza strutturale con le molecole della superfamiglia del fattore di crescita del nodo della cistina/TGFβ, è possibile che la funzione della hCG prodotta dal tumore o della hCGβ sia mediata da meccanismi diversi dal legame alla LHCGR classica.
A causa della produzione ectopica di hCG da parte delle cellule tumorali, le vaccinazioni con hCG hanno un potenziale come terapia antitumorale.62,63 Alcuni esperimenti sugli animali sull’efficacia di tali vaccini antitumorali hanno fornito risultati promettenti. Uno studio clinico con la vaccinazione con hCG ha dimostrato un aumento del tempo di sopravvivenza dei pazienti con cancro colorettale avanzato.63 Un’altra strategia per sfruttare l’hCG nella terapia del cancro è quella di allegare agli agenti citotossici hCG e dirigerli in questo modo ai tumori che soffrono di LHCGR.48,64
Modelli animali di tumorigenesi dipendente dalle gonadotropine Tumori ovarici e testicolari
La teoria delle gonadotropine della tumorigenesi ovarica fu originariamente introdotta negli anni ’40 sulla base di un modello animale che utilizzava autotrapianti ovarici in una milza di ratto. I trapianti si sviluppavano in tumori in animali gonadectomizzati esposti ad alti livelli di gonadotropina, ma non si trasformavano quando un’ovaia veniva lasciata intatta o l’animale veniva ipofisectomizzato, cioè in presenza di bassi o normali livelli di gonadotropina.65 Da allora, diversi rapporti sullo sviluppo di tumori gonadotrofinici ed extragonadici dipendenti sono stati descritti in modelli di topi spontanei66 o transgenici geneticamente suscettibili.67-69 Da notare che i tumori ovarici gonadotrofi indipendenti in questi modelli hanno avuto origine principalmente dalle cellule della granulosa, fornendo così modelli solo per una minoranza (5%) dei tumori maligni ovarici umani. I tumori testicolari dipendenti dalla gonadotropina che si sviluppano negli stessi modelli murini di solito hanno origine dalle cellule del Sertoli70 o dalle cellule fetali di Leydig71 , ma, curiosamente, le cellule adulte di Leydig nel topo sembrano essere resistenti alla tumorigenesi indotta dalla gonadotropina. Questi modelli murini sono utili per gli studi sui meccanismi di crescita normale e neoplastica delle cellule stromali (endocrine) delle gonadi dipendenti dalle gonadotrofine, ma non per il tipo più comune di tumori gonadici maligni, cioè i tumori ovarici originati dalle cellule OSE e i tumori germinali testicolari. Diversi modelli di roditori esistono anche per i tumori con origine OSE, e in alcuni di essi è stato dimostrato che le gonadotropine influenzano la crescita tumorale,72-75 fornendo così ulteriori prove sperimentali per i risultati in vitro sulla crescita gonadotropina-dipendente delle cellule OSE normali e maligne coltivate (vedi sopra). Tuttavia, per quanto riguarda gli effetti tumorali diretti delle gonadotropine, questi studi devono essere interpretati con cautela perché non discriminano tra effetti diretti sulle OSE ed effetti indiretti attraverso la stimolazione della steroidogenesi ovarica e altri potenziali fattori paracrini.
Tumori extragonadici
Il ruolo potenziale delle gonadotropine nella regolazione dei tumori extragonadici è suggerito dalla presenza di FSHR e soprattutto LHCGR in un certo numero di tessuti extragonadici normali e tumorali (vedi sopra). Infatti, vari tumori extragonadali sono stati trovati in topi transgenici in cui le azioni di FSH o LH sono amplificate negli stessi tessuti che hanno dimostrato di esprimere recettori per questi ormoni, cioè le ghiandole surrenali,76,77 mammarie78,79 e ipofisarie80 . I topi sovraesposti a LH e/o hCG sviluppano una moltitudine di tumori extragonadici nella corteccia surrenale, nella ghiandola mammaria e nell’ipofisi (vedi Figura 1).69,81 Tuttavia, nonostante la possibilità di un’azione diretta delle gonadotropine dovuta all’espressione di LHCGR in tutti questi tumori, apparentemente non è questo il caso, perché la gonadectomia dei topi transgenici abolisce tutti i fenotipi extragonadici. Quindi, anche se alti livelli di gonadotropina sono in grado di indurre tumori nei tessuti extragonadici nei modelli di roditori, gli effetti sono invariabilmente secondari alla stimolazione gonadica e parlano contro gli effetti tumorali diretti di questi ormoni.
Conclusioni
Esistono molte informazioni sull’espressione dei recettori delle gonadotropine nei tumori ovarici ed extraovarici sia negli esseri umani che nei modelli animali sperimentali. Ci sono anche prove in vivo che alti livelli di gonadotropina possono promuovere la tumorigenesi sia gonadica che extragonadica.
Tuttavia, la maggior parte delle prove sugli effetti diretti della gonadotropina sui tumori umani provengono da studi in vitro, e i risultati sugli effetti terapeutici dell’ablazione della gonadotropina sono al massimo modesti. I modelli animali con livelli cronicamente elevati di gonadotropina documentano chiaramente la formazione e/o l’accelerazione della crescita dei tumori gonadici ed extragonadici, ma gli effetti su questi ultimi sembrano indiretti attraverso la stimolazione della produzione di ormoni sessuali gonadici. La discrepanza tra i convincenti effetti diretti delle gonadotropine in vitro e la loro assenza in vivo è sorprendente. Una spiegazione è che la dipendenza dalle gonadotropine è evidente solo nelle prime fasi della tumorigenesi, dopo di che la crescita tumorale diventa autonoma o dipendente da altri regolatori. Se questo è il caso, ci si possono aspettare solo effetti terapeutici limitati dall’ablazione della gonadotropina. Il beneficio clinico di questa informazione può essere la conoscenza che gli individui esposti ad alti livelli di gonadotropina possono avere un aumentato rischio di tumorigenesi. Le conclusioni riguardanti il cancro al seno sono particolarmente problematiche, perché sono stati dimostrati sia effetti protettivi che di promozione dell’LH/hCG su questo tumore. Una scoperta molto recente e intrigante può ravvivare il campo della tumorigenesi indipendente dalle gonadotropie. Radu et al.2 hanno studiato l’espressione dell’FSHR nei tumori di 1.336 pazienti e hanno trovato un alto livello di espressione dell’FSHR nell’endotelio vascolare in una regione stretta che circonda un’ampia varietà di tumori tra cui prostata, seno, colon, pancreas, vescica urinaria, rene, polmone, fegato, stomaco, ovaio e testicolo. Questa eccitante scoperta può aprire molteplici possibilità per sfruttare l’espressione di FSHR, come l’imaging dei tumori, il targeting di molecole citotossiche ai tumori e l’inibizione dell’angiogenesi tumorale inibendo la secrezione e/o l’azione di FSH.
In conclusione, è ben documentato sia clinicamente che sperimentalmente che la produzione di ormoni sessuali gonadotropici stimolata dalle gonadi può promuovere tumori ormono-dipendenti sia nelle gonadi che in altri tessuti. Al contrario, l’evidenza di effetti tumorali diretti delle gonadotropine si basa principalmente su studi in vitro, e l’evidenza clinica e sperimentale in vivo è ancora lontana dall’essere convincente e conclusiva.