Open reduction and internal fixation versus casting for highly comminuted and intra-articular fractures of the distal radius (ORCHID): Protocol for a randomized clinical multi-center trial

Design

Lo studio ORCHID (Open Reduction and internal fixation versus Cast immobilization for Highly comminuted, Intra-articular fractures of the Distal radius) è un pragmatico, multi-center RCT che mira a valutare le differenze nei risultati incentrati sul paziente tra due opzioni principali (i..e., placcatura volare bloccata contro riduzione chiusa e stabilizzazione con gesso) per il trattamento delle fratture del polso in una popolazione anziana. 600 pazienti saranno reclutati in 15 ospedali di vari livelli di cura e studi privati associati in tutta la Germania. Si prevede che 150 pazienti siano reclutati durante il primo anno dopo l’avvio di tutti i centri, seguito dal reclutamento di 300 e 150 pazienti negli anni successivi.

Criteri di ammissibilità

Gli uomini e le donne di 65 anni o più con una frattura intra-articolare isolata, unilaterale, chiusa, comminuta, del radio distale (AO/OTA 23 C1, C2, C3) secondo il giudizio del chirurgo di turno sono arruolati nello studio.

Per evitare errori di classificazione dell’esposizione, tutte le radiografie saranno valutate centralmente e indipendentemente da un chirurgo ortopedico e un radiologo. In caso di disaccordo ci sarà una valutazione di consenso.

Solo i pazienti con un intervallo massimo di una settimana tra la lesione e l’intervento devono essere inclusi. Non è consentito alcun pre-trattamento chirurgico specifico (ad esempio, cablaggio K, fissazione esterna). I pazienti devono essere in grado di comprendere il significato della sperimentazione e le sue conseguenze. Il consenso informato scritto o l’accordo verbale in presenza di un testimone in caso di frattura della mano dominante e incapacità di scrivere è obbligatorio per l’inclusione nello studio.

I pazienti saranno esclusi se il chirurgo responsabile richiede un trattamento chirurgico, soprattutto in caso di fratture aperte o altre situazioni in cui viene violato il principio di incertezza terapeutica (equipoise).

Inoltre, i pazienti con un alto rischio di problemi anestesiologici (es, ASA risk score > 3), infezioni acute, obesità estrema (cioè, BMI > 35 kg/m²), malattia mentale o bassa compliance prevista saranno esclusi dalla partecipazione allo studio. Se i pazienti emettono una certa preferenza di trattamento, saranno esclusi anche loro.

Randomization

Dopo aver accettato la partecipazione allo studio, i pazienti saranno randomizzati dal chirurgo responsabile a uno dei bracci di trattamento, utilizzando uno strumento di randomizzazione basato sul web (http://www.randomizer.at). La randomizzazione viene eseguita per blocchi con stratificazione per i centri partecipanti.

Interventi

I pazienti devono essere inclusi solo se non c’è stato alcun pretrattamento specifico (cioè, eseguito o prescritto dal medico) entro una settimana dopo un’esposizione traumatica al polso.

Tutte le fratture saranno inizialmente ridotte sotto controllo con intensificatore di immagini, seguito dalla stabilizzazione con gesso (Figura 2 e 3). L’intervento viene eseguito dal chirurgo incaricato con comprovata esperienza nelle manovre di riduzione e fusione. I centri possono seguire le loro tecniche preferite di riduzione e fusione e gli interventi stabiliti localmente per la gestione del dolore (cioè, blocco della frattura o antidolorifici per via endovenosa).

Trattamento non operatorio

Se randomizzato al trattamento non operatorio, il trattamento con gesso sarà continuato per sei settimane. Una volta che il gonfiore è diminuito, il gesso viene convertito in un gesso chiuso (gesso duro o leggero). I pazienti nel braccio non operatorio sono di solito trattati in un ambiente ambulatoriale.

Trattamento operativo

Se randomizzati al trattamento operativo, i pazienti saranno ammessi in ospedale e operati il prima possibile, a seconda delle condizioni locali dei tessuti, dell’ematoma e del gonfiore e dell’idoneità del paziente all’anestesia.

L’ORIF sarà eseguito tramite un approccio volare e utilizzando piastre di bloccaggio stabili ad angolo (Figura 4, 5 e 6). Il protocollo non impone un determinato hardware. L’ORIF viene eseguito in anestesia plessiva o generale e sotto guida fluoroscopica. Tutti i chirurghi che eseguono l’operazione hanno una comprovata esperienza con la procedura e hanno familiarità con gli impianti utilizzati. La stabilizzazione post-operatoria con gesso del polso non può superare le due settimane.

Misure di risultato

Esito primario

L’obiettivo primario di ORCHID è di confrontare gli esiti riferiti dal paziente come la funzione, l’indipendenza e la qualità della vita correlata alla salute, misurata con lo Short Form 36 (SF-36) Physical Component Score (PCS), dopo il trattamento operativo e non operativo delle fratture comminute del polso piuttosto che misure surrogate (es.e., guarigione radiografica).

Lo Short Form 36 (SF-36) è il questionario generico di valutazione della salute più usato in tutto il mondo. La sua validità e idoneità a descrivere il benessere in una vasta gamma di condizioni cliniche dal punto di vista del paziente è stata ampiamente studiata.

Esiti secondari

Un altro strumento rapido e validato è l’EuroQol-5D (EQ-5D). Le misure di utilità per la salute possono essere facilmente derivate da questo strumento, consentendo successive analisi economico-sanitarie. Con l’EuroQol-5D i risultati dei due bracci di trattamento possono essere confrontati e la qualità della vita correlata alla salute può essere misurata.

Oltre alle forme generiche, il questionario DASH (Disability of the Arm, Shoulder and Hand Score) di 30 voci, auto-riferito, sarà impiegato come misura di risultato specifica per la malattia.

Il DASH è stato selezionato come strumento di risultato specifico preferito a causa della lunga esperienza acquisita con questo strumento in Germania. La validazione interculturale è iniziata già nel 2003. La DASH è lo strumento raccomandato per la valutazione degli esiti nella linea guida clinica nazionale per la gestione delle fratture del radio distale http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/012-015.htm e mostra proprietà psicometriche comparabili al Patient-Rated Wrist Evaluation PRWE nella valutazione del recupero dopo una frattura del radio distale.

Il SF-36, la DASH e l’EuroQol-5D sono valutati come questionari compilati dal paziente con l’assistenza di un infermiere dello studio durante la permanenza in clinica o alla visita ambulatoriale.

La funzione del polso in termini di range di movimento (ROM) sarà misurata utilizzando un goniometro. Infine, ci occuperemo dell’indipendenza dei pazienti e della capacità di far fronte alle attività quotidiane, dei ricoveri in casa di cura e della necessità di assistenza nelle attività della vita quotidiana, e della mortalità. Complicazioni (ad es, perdita di riduzione, guasto e posizionamento errato dell’hardware, problemi di guarigione delle ferite, infezioni, revisioni, danni neurologici, ulcere da pressione e altro) così come gli eventi avversi gravi (SAE) saranno registrati durante tutto lo studio e valutati regolarmente da un Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Valutazione e follow-up

La valutazione clinica e la documentazione dello studio consistono in sei visite: basale (V1), intervento (V2) e quattro esami di follow-up postoperatorio che terminano con V6 dopo 12 mesi (vedi riassunto nella tabella 1).

V1 – esame basale e randomizzazione

Dopo la verifica radiologica del tipo di frattura adatto, i criteri di ammissibilità vengono controllati alla visita basale e di ingresso al trial. Gli obiettivi e le procedure dello studio sono spiegati ai pazienti dagli investigatori locali responsabili utilizzando un opuscolo. Si ottiene il consenso informato e il partecipante allo studio viene randomizzato a livello centrale per la gestione operativa o conservativa. I dati demografici di base, la comorbilità e la storia farmacologica delle cadute e delle fratture, la paura di cadere e la diagnosi di osteoporosi sono registrati in questo momento. Le cadute, le fratture e la paura di cadere sono variabili associate a una prognosi generalmente più povera, compresa una maggiore mortalità, e predittori di future cadute in pazienti anziani fragili.

V2 – trattamento

Questa visita ha lo scopo di descrivere le singole procedure e le complicazioni legate alla procedura (vedi interventi). In entrambi i bracci di trattamento l’intervento viene eseguito dal chirurgo responsabile.

V3 – da uno a sei giorni dopo l’intervento

Si eseguono radiografie per valutare la qualità della riduzione (inclinazione radiale, inclinazione palmare, lunghezza ulnare, così come il posizionamento adeguato dell’hardware nel braccio di prova chirurgico). Per ottenere informazioni sull’indipendenza e il benessere autovalutati prima dell’evento della frattura, l’EuroQol-5D sarà interrogato in questo momento. Gli investigatori sono consapevoli dei limiti della valutazione retrospettiva della qualità della vita, ma ritengono che una valutazione di base sia importante per i confronti longitudinali. Per evitare distorsioni causate dal disagio e dal dolore nel contesto della frattura acuta, le informazioni di base vengono raccolte dopo la stabilizzazione della frattura e un sufficiente controllo del dolore.

V4 – due settimane (± 3 giorni) dopo l’intervento

Il controllo di due settimane è cruciale per decidere se il trattamento conservativo può portare al consolidamento osseo in una posizione anatomica accettabile, o se la conversione alla fissazione chirurgica è considerata necessaria. Tra V2 e V4, è consentito un altro tentativo di riduzione ravvicinata e di fusione. La durata della degenza ospedaliera, le complicazioni e i SAE, e i farmaci concomitanti (per il dolore) sono registrati.

V5 – tre mesi (± 7 giorni) dopo l’intervento

I pazienti sono visti in una visita ambulatoriale e sono esaminati dal chirurgo responsabile. Le radiografie del polso sono ottenute dopo tre mesi, e saranno esaminate per la guarigione e l’allineamento. Oltre ad altre complicazioni locali, si valutano i segni della sindrome del dolore regionale cronico (CRPS I) e si documenta il numero di corsi di fisioterapia.

Il SF-36, l’EQ-5D, la DASH e il range di movimento del polso saranno valutati da un’infermiera addestrata allo studio per limitare i bias.

V6 – dodici mesi (± 1 mese) dopo l’intervento, follow-up finale

I pazienti sono invitati a una visita ambulatoriale e sono esaminati dal chirurgo responsabile per il follow up finale. Le radiografie del polso sono ottenute se ritenute necessarie dal chirurgo. Ulteriori risultati raccolti da un’infermiera dello studio comprendono l’SF-36, l’EQ-5D, la DASH e il ROM del polso, nonché le complicazioni e i SAE.

Se i pazienti non sono in grado di visitare il centro dello studio, viene effettuata una visita a domicilio da un’infermiera dello studio addestrata, valutando tutti i punteggi ed eseguendo l’esame fisico.

La figura 7 mostra la frequenza e la portata delle visite di studio.

Binding

Le opzioni per la cecità dei valutatori di risultato sono state ampiamente discusse dai membri del comitato direttivo dello studio e del comitato consultivo metodologico. I membri del comitato hanno acconsentito a non rendere ciechi, considerando che rendere cieco un trattamento non operativo (fusione) contro un intervento chirurgico è piuttosto complesso e richiederebbe tempo, sforzi e spese. L’SF-36 sarà valutato da un esaminatore indipendente dopo tre mesi e un anno, limitando il grado di bias dell’osservatore per questo endpoint.

Analisi statistica

Dimensione del campione e calcolo della potenza

La dimensione del campione è basata sulla variabile di risultato primaria e sull’analisi primaria. Nel ramo tedesco del progetto International Quality of Life Assessment (IQOLA), il PCS trasformato a T lineare e ponderato per i fattori USA del punteggio SF-36 di 2525 soggetti ha mostrato una media di 50,6 con una deviazione standard di 9,8. Deviazioni standard di circa 10 sono state osservate anche in studi sulle fratture del gomito.

Diverse ipotesi possono essere trovate sulle differenze minimamente clinicamente rilevanti (MCRD) nelle scale SF-36. Gli investigatori ORCHID considerano clinicamente rilevante una MCRD di 8 punti con una deviazione standard di 30. Per la scala PCS con una media standardizzata di 50 e una deviazione standard di 10, questo risulta in un MCRD di 8/3 = 2,67 punti. Questo è vicino alla proposta di Walters MCRD di una differenza clinicamente rilevante di 2,5. Secondo un altro approccio statistico, l’MCRD si calcola a 2,83, tenendo conto di un coefficiente di affidabilità riportato di 0,92. Usando un MCRD più conservativo di 2,5 con una deviazione standard di 10, 2 × 252 = 504 pazienti sono necessari per rilevare questa differenza con una potenza dell’80% e un’alfa a due facce del 5% con un test per le medie in campioni indipendenti.

Lo studio dovrebbe anche avere una potenza sufficiente per le analisi di sensibilità con la popolazione per-protocollo. Includendo il 15% di drop-out (cioè i pazienti deceduti e le perdite al follow-up), è necessaria una dimensione totale del campione di n = 600 pazienti.

Data-analisi

L’analisi di conferma sarà eseguita sulla base di una popolazione intention-to-treat (ITT) e con rispetto dei principi ITT. In questo protocollo, ci atteniamo al significato originale dell’analisi intention-to-treat, cioè analizzando i pazienti secondo la loro assegnazione casuale, indipendentemente dal trattamento effettivamente applicato.

L’analisi supplementare sarà condotta sulla popolazione per-protocollo (ad es, pazienti assegnati alla riduzione chiusa ma che passano all’ORIF).

Le statistiche descrittive per le variabili continue e i punteggi includono il numero di osservazioni non mancanti, la media, la deviazione standard, la mediana, il minimo e il massimo, eseguiti per i diversi sottogruppi, nonché per i gruppi di trattamento e nel complesso. La descrizione delle variabili categoriche (ordinali o nominali) include il numero e la percentuale di pazienti che appartengono alle categorie rilevanti nel gruppo di studio e in ogni gruppo di trattamento.

L’endpoint primario di efficacia è il Physical Component Score (PCS) del SF-36, accertato 12 mesi dopo la randomizzazione. La sottostante ipotesi nulla a due facce è che entrambi gli interventi portino a mezzi simili del SF36-PCS in entrambi i gruppi di intervento 12 mesi dopo la randomizzazione.

H0: μ1 – μ2 = 0

L’ipotesi alternativa è che qualsiasi intervento abbia risultati migliori dell’altro:

HA: μ1 – μ2 ≠ 0

Un’analisi intention to treat di conferma (test a 2 facce), includendo tutti i pazienti come randomizzati, sarà eseguita sulle differenze medie nei valori SF36-PCS tra i due gruppi di trattamento. Le tecniche di analisi della covarianza (ANCOVA) saranno utilizzate per rilevare possibili effetti del trattamento, con il centro dello studio, il tipo di frattura e il sesso come fattori e l’età come covariata continua.

Gli endpoint secondari saranno analizzati in modo esplorativo, utilizzando metodi statistici appropriati basati sulla distribuzione sottostante dei dati. Le analisi di sensibilità saranno condotte includendo diverse popolazioni (popolazione per-protocollo, popolazione intention-to-treat, con valori di drop-out impostati sui punteggi peggiori), metodi statistici (metodi nonparametrici, analisi degli effetti misti) e covariate.

Metodi grafici inclusi scatter plot e box-plot saranno utilizzati per visualizzare possibili correlazioni tra variabili continue e differenze tra gruppi di intervento. Dichiareremo esplicitamente i numeratori e i denominatori in caso di dati incompleti, e saranno fatti tentativi per l’imputazione multipla, dove valido e necessario. Tutte le analisi utilizzeranno la versione 9.1 di SAS.

Il drop-out dei pazienti e le violazioni del protocollo

I pazienti che hanno perso il follow-up o che lasciano lo studio in anticipo sono documentati, compreso il motivo del drop-out. Le deviazioni dalla tecnica chirurgica guidata dal protocollo, ad esempio la placcatura dorsale o il pinning con filo di K saranno registrati. I pazienti che passano da un braccio di trattamento all’altro, ad esempio quelli che sono stati assegnati alla fusione ma che sono stati sottoposti a ORIF secondario a causa di una perdita inaccettabile di riduzione, saranno valutati secondo l’ITT.

Sicurezza

Tutti gli eventi avversi (AE) durante il periodo dello studio saranno documentati. I tassi di complicazioni e di eventi avversi gravi (SAE) fanno parte dell’analisi dell’endpoint secondario e saranno strettamente monitorati. Le complicazioni attese in entrambi i gruppi di intervento includono la perdita di riduzione, lo spostamento dell’hardware, il fallimento dell’hardware, i deficit sensomotori, la sindrome del tunnel carpale, i problemi di guarigione delle ferite, le infezioni superficiali e profonde, le ulcere da pressione cutanea, la malunione, la mancata unione, la chirurgia di revisione e la CRPS.

La gravità delle complicazioni è classificata in minori e maggiori e viene valutata la loro causalità all’intervento di prova. Le complicazioni che portano alla revisione chirurgica, alla morbilità clinicamente importante o alla mortalità sono classificate come SAE. Tutte le SAE che si verificano durante il periodo di studio (indipendentemente dalla loro associazione con l’intervento dello studio) sono classificate in base alla loro entità e ai loro esiti.

È stato costituito un comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB) composto da chirurghi traumatologici indipendenti e uno statistico. Annualmente, ai membri del comitato vengono forniti i dati sulla sicurezza (frequenza e distribuzione dei SAE) e forniranno raccomandazioni al ricercatore principale e al comitato direttivo per decidere sulla continuazione o la modifica della sperimentazione.

Documentazione della sperimentazione e raccolta dei dati

Per la documentazione verranno utilizzati moduli di segnalazione dei casi (CRF) su carta. Le voci saranno trasferite in formato elettronico da personale addestrato, utilizzando una strategia di doppio inserimento dei dati. Tutti i documenti di origine sono disponibili in formato elettronico e cartaceo.

Tutte le complicazioni e SAE sono documentate su un foglio di documentazione speciale. SAE sarà segnalato al ricercatore principale il più presto possibile via fax, al più tardi entro cinque giorni.

Monitoraggio

Per garantire la sicurezza dei pazienti e l’integrità dei dati clinici, ad esempio, la corretta procedura di consenso informato e la valutazione dell’endpoint primario in aderenza al protocollo dello studio, sono stabilite procedure di monitoraggio clinico continuo. I monitori clinici del Centro di coordinamento per le sperimentazioni cliniche (KKS), Heidelberg, Germania, introdurranno tutti i siti alle procedure e alla documentazione dello studio prima dell’inizio della sperimentazione. Il monitoraggio in loco durante lo studio sarà fatto con visite personali secondo le procedure operative standard del KKS. I monitori rivedono tra l’altro le voci nei moduli di segnalazione dei casi sulla base dei documenti di partenza. Pertanto, ogni sperimentatore deve consentire ai monitori il pieno accesso a tutti i documenti essenziali, e deve fornire il supporto necessario ai monitori. Oltre alle visite regolari al sito, è garantito un supporto continuo attraverso la comunicazione via e-mail e telefono tra il monitor e il sito dello studio.

Sicurezza dei dati dei pazienti

Durante lo studio, i soggetti saranno identificati esclusivamente da un codice di identificazione individuale. I moduli di segnalazione dei casi saranno conservati in conformità con le leggi locali sulla protezione dei dati e saranno trattati con la massima riservatezza. I regolamenti appropriati della legislazione locale sui dati saranno rispettati nella loro interezza. Solo le persone autorizzate (ad esempio, i monitor clinici) avranno accesso ai dati personali. Durante le visite in loco, i controllori clinici ispezioneranno i dati relativi ai soggetti per assicurare l’aderenza alle leggi sulla protezione dei dati e la correttezza e la completezza dei dati.

Questioni etiche

Le procedure stabilite nel protocollo dello studio, relative alla condotta, alla valutazione e alla documentazione di questo studio, sono progettate per assicurare che tutte le persone coinvolte nello studio si attengano alla Buona pratica clinica (GCP) e ai principi etici descritti nella Dichiarazione di Helsinki. La sperimentazione è condotta in conformità con i requisiti legali e normativi locali, anche se la legge tedesca sui farmaci e la legge sui dispositivi medici non sono applicabili.

Prima dell’arruolamento del primo soggetto, tutti i requisiti etici e legali sono stati soddisfatti con l’approvazione inclusiva e senza riserve da parte delle commissioni di revisione istituzionale (IRB). Il protocollo finale dello studio e la versione finale del modulo di consenso informato scritto sono stati approvati dal comitato etico dell’Università di Ulm, che è responsabile del ricercatore principale. Le valutazioni critiche dei rischi e dei benefici sono state eseguite da esperti medici in anticipo.

Il ricercatore principale di ogni sito assicura che tutte le persone che assistono nella sperimentazione siano adeguatamente informate sul protocollo, sui trattamenti della sperimentazione e sui loro compiti e funzioni relativi alla sperimentazione.

Prima di essere arruolato nella sperimentazione clinica, ogni soggetto deve acconsentire a partecipare dopo che la natura, lo scopo e le possibili conseguenze della sperimentazione clinica gli sono stati spiegati in una forma orale e scritta comprensibile. Il soggetto deve dare il consenso per iscritto o oralmente in presenza di un testimone indipendente prima della randomizzazione.

I risultati dello studio saranno pubblicati secondo le raccomandazioni emesse dalla rete Enhancing Quality and Transparency of Health Research (EQUATOR), in particolare la versione più recente della dichiarazione Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).