Omocisteina e mutazioni MTHFR

L’omocisteina è una sostanza chimica presente nel sangue. Si forma quando l’aminoacido metionina, che è un elemento costitutivo delle proteine nel nostro cibo e nel nostro corpo, viene scomposto naturalmente (cioè, metabolizzato) per essere escreto nelle urine (Figura). Durante questo processo di scomposizione, l’omocisteina può essere riciclata dal nostro corpo per essere riutilizzata per costruire altre proteine. Per questo riciclaggio, abbiamo bisogno delle vitamine B12, B6 e del folato. Se una persona è carente di vitamina B12, B6 o folato, l’omocisteina non può essere riciclata in modo efficiente e quindi si accumula nel sangue. Inoltre, perché il riciclaggio sia più efficiente, è necessario l’enzima metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR). Mutazioni ereditarie nel gene che produce l’enzima MTHFR possono portare a un enzima che non è attivo in modo ottimale e, di conseguenza, può portare a livelli elevati di omocisteina. Aumenti di omocisteina da lievi a moderati sono comuni; aumenti di omocisteina estremamente elevati sono rari.

Background

Le persone con una rara condizione genetica chiamata omocistinuria hanno un enzima difettoso che causa l’accumulo di omocisteina a livelli elevati nel sangue. Il disturbo è stato descritto per la prima volta nel 1962. Gli individui con omocistinuria sviluppano una grave malattia cardiovascolare (che colpisce il cuore e i vasi sanguigni) nei loro adolescenti e ventenni, oltre a una varietà di anomalie scheletriche e neurologiche dello sviluppo e problemi agli occhi. Questo ha portato alla scoperta che elevati livelli di omocisteina sono un fattore di rischio per lo sviluppo di coaguli di sangue nelle arterie e nelle vene e l’aterosclerosi (indurimento delle arterie). Molte persone nella popolazione generale hanno livelli di omocisteina leggermente o moderatamente elevati, chiamati omocisteinemia. Questo può essere dovuto a mutazioni ereditate nel gene MTHFR; tali mutazioni sono molto comuni. Esistono altre cause per livelli elevati (tabella 1). Negli ultimi 20 anni, ci sono state molte ricerche che hanno esaminato la relazione tra elevazioni da lievi a moderate di omocisteina, e le mutazioni MTHFR e il rischio di malattie cardiovascolari e coaguli di sangue, pure.

Omocisteina

Come si misura l’omocisteina? Qual è un livello normale?

L’omocisteina si misura attraverso un esame del sangue. In genere non è necessario che una persona sia a digiuno per il prelievo di sangue. Ci sono classificazioni leggermente variabili per ciò che è considerato un livello elevato di omocisteina, perché i valori normali e anormali sono stabiliti dai singoli laboratori. In genere, un livello <15 µmol/L è considerato normale; a volte il limite superiore del normale è dato come 14, a volte come 13 µmol/L. Un livello tra 15 e 30 µmol/L è considerato leggermente elevato, tra 30 e 60 µmol/L è considerato moderatamente elevato, e >60 µmol/L è considerato gravemente elevato. Livelli elevati sono comuni: fino al 5% – 7% della popolazione generale ha un livello di omocisteina leggermente elevato. Gli individui con la rara omocistinuria hanno tipicamente livelli di >100 µmol/L.

Quali sono i rischi per qualcuno con elevati livelli di omocisteina?

a. Malattia cardiovascolare. Livelli elevati di omocisteina sono associati ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (vedi Tabella 2). Più alto è il livello, maggiore è il rischio. Le malattie cardiovascolari possono portare a malattie coronariche, attacchi cardiaci e ictus. Tuttavia, i dati mostrano che il rischio è solo leggermente aumentato; nel 2010, l’American Heart Association ha rilasciato una dichiarazione che non considera alti livelli di omocisteina nel sangue come un fattore di rischio principale per le malattie cardiovascolari.1

b. Coaguli nelle vene. Livelli elevati di omocisteina sono associati ad un aumento del rischio di coaguli di sangue nelle vene. I coaguli nelle vene possono verificarsi nelle estremità, soprattutto nelle gambe, e sono chiamati trombosi venosa profonda (TVP); possono anche verificarsi nel polmone e sono chiamati embolia polmonare (PE). Più alto è il livello di omocisteina, maggiore è il rischio. Tuttavia, (1) nel complesso, il rischio DVT e PE è solo leggermente aumentato, e (2) anche se l’omocisteina elevata è un fattore di rischio per un primo episodio di DVT o PE, non predice un rischio maggiore di coaguli ricorrenti una volta che il paziente non assume più diluenti del sangue. Pertanto, trovare un’omocisteina elevata non influenza la durata del trattamento di un paziente con anticoagulanti.

c. Complicazioni della gravidanza. Livelli elevati di omocisteina sono stati osservati più frequentemente tra le donne con alcune complicazioni della gravidanza, tra cui la preeclampsia (pressione sanguigna pericolosamente elevata in gravidanza), il distacco della placenta (dove la placenta si stacca dall’utero), e la perdita ricorrente della gravidanza. Tuttavia, sembra che i livelli elevati di omocisteina possano essere una conseguenza di queste complicazioni, piuttosto che la causa. Livelli elevati di omocisteina sono osservati più comunemente tra le donne che hanno un bambino con un difetto del tubo neurale (un’anomalia della spina dorsale o del cervello del feto). I difetti del tubo neurale includono la spina bifida (un’apertura nella spina dorsale fetale) e l’anencefalia (un grave difetto di nascita in cui il cervello e il cranio non si formano correttamente). Circa il 20% delle donne che hanno un figlio con un difetto del tubo neurale hanno un metabolismo anomalo dell’omocisteina. Si raccomanda a tutte le donne in età fertile di prendere un multivitaminico contenente 0,4 mg di acido folico al giorno per ridurre la possibilità di difetti del tubo neurale nei loro figli. Questa raccomandazione è indipendente dal livello di omocisteina di una persona. Un dosaggio più elevato di acido folico, di solito 4 mg, può essere raccomandato se la donna ha avuto un precedente bambino con un difetto del tubo neurale.

d. Altri. L’omocisteina è stata studiata come fattore di rischio per diverse altre malattie, tra cui autismo, deterioramento cognitivo o demenza, depressione, sindrome di Down, osteoporosi, disturbi del movimento, emicranie, sclerosi multipla e sindrome dell’ovaio policistico. In questo momento, il test per l’omocisteina in questi contesti è considerato sperimentale.

Come l’omocisteina elevata causa malattie cardiovascolari e coaguli nelle vene?

Non è chiaro se l’omocisteina elevata provochi più facilmente la formazione di coaguli nel sangue o se sia solo un indicatore di un aumentato rischio di coagulazione. Le osservazioni che i livelli di omocisteina possono essere efficacemente abbassati dalla vitamina B6, dalla vitamina B12 e dall’acido folico, ma che tale abbassamento non porta a una diminuzione delle malattie cardiovascolari o venose (DVT e PE), suggeriscono che l’omocisteina è semplicemente un marcatore di un aumentato rischio cardiovascolare, non la causa di esso. Di conseguenza, l’American Heart Association nel 2010 ha dichiarato che non è stato stabilito un legame causale tra i livelli di omocisteina e l’aterosclerosi (indurimento delle arterie).1

Si possono abbassare i livelli di omocisteina? Se sì, come?

Sì, possono essere abbassati. L’acido folico (chiamato anche folato), la vitamina B6 e la vitamina B12 possono diminuire l’omocisteina nel sangue. Una buona fonte di acido folico è la frutta e la verdura (specialmente le verdure a foglia verde), e anche pane e cereali fortificati, lenticchie, ceci, asparagi, spinaci e la maggior parte dei fagioli. L’assunzione quotidiana di pillole contenenti acido folico, vitamina B6, vitamina B12, o una combinazione delle 3, può abbassare i livelli di omocisteina.

Chi dovrebbe far analizzare i propri livelli di omocisteina?

L’unico gruppo di persone in cui il test sembra indicato sono individui giovani, come <20 o 30 anni di età, che hanno avuto un inspiegabile attacco di cuore, ictus, DVT, o PE, che vengono valutati per la rara omocistinuria, in particolare se sono presenti ulteriori anomalie fisiche suggestive di omocistinuria.

Le prove attuali non suggeriscono un beneficio al test dei livelli di omocisteina in altri gruppi. La US Preventive Services Task Force e l’American Academy of Family Physicians hanno entrambe concluso che non ci sono prove sufficienti per sottoporre a screening adulti asintomatici senza storia di malattia coronarica per prevenire eventi di malattia coronarica.2,3 Inoltre, il test non è vantaggioso anche nei pazienti che hanno una malattia coronarica o che hanno avuto infarti o ictus, perché l’abbassamento dei livelli di omocisteina non cambia il rischio di futuri eventi ricorrenti. Organizzazioni di esperti, come il Thrombosis Interest Group of Canada, hanno dichiarato che “al momento attuale, il test per l’iperomocisteinemia in pazienti con malattie cardiovascolari o tromboembolismo venoso (DVT e PE) non è raccomandato. I test per le mutazioni MTHFR non sono raccomandati. Questi test non dovrebbero far parte di un pannello di screening per la trombofilia. “4

Se ho l’omocisteina elevata, dovrei essere trattato?

No. Anche se l’assunzione di un supplemento giornaliero di acido folico, vitamina B6 o vitamina B12 può effettivamente abbassare i livelli di omocisteina nel sangue, tale abbassamento non porta a una diminuzione del rischio di malattie cardiovascolari, DVT o PE. Pertanto, al momento attuale, tale integrazione con acido folico, vitamina B6 o vitamina B12 per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari non è raccomandata. Allo stesso modo, anche il trattamento di pazienti con omocisteina elevata e malattie cardiovascolari o DVT o PE non è raccomandato.

Mutazioni MTHFR

Sfondo

Alcune persone sviluppano un elevato livello di omocisteina, in parte, a causa di una predisposizione genetica. Le persone con elevazioni più lievi di omocisteina possono avere una mutazione in un gene chiamato MTHFR (Figura). Il gene MTHFR produce normalmente un enzima che aiuta a regolare i livelli di omocisteina nel corpo. Tutti noi abbiamo 2 geni MTHFR, 1 ereditato da ciascun genitore. Alcune persone hanno una mutazione genetica in 1 o entrambi i loro geni MTHFR. Le persone con una mutazione in 1 gene MTHFR sono dette eterozigoti; se le mutazioni sono presenti in entrambi i geni, la persona è detta omozigote o eterozigote composto per la mutazione(i).

Quanto sono comuni le mutazioni MTHFR?

La mutazione MTHFR più comune è chiamata mutazione MTHFR C677T. La mutazione è estremamente comune in certe popolazioni etniche e geografiche. Negli Stati Uniti, dal ≈20% al 40% degli individui bianchi e ispanici sono eterozigoti per la MTHFR C677T. La mutazione è meno comune nei neri (1%-2%). In Nord America, Europa e Australia, dal ≈8% al 20% della popolazione ha 2 mutazioni MTHFR C677T, cioè è omozigote. Nelle persone eterozigoti per una mutazione MTHFR C677T, la funzione dell’enzima è ridotta al 65% del normale. Nelle persone che sono omozigoti per la MTHFR C677T, c’è solo il 30% della funzione enzimatica normale.

Un’altra mutazione chiamata MTHFR A1298C si trova nel 7% al 12% delle popolazioni nordamericane, europee e australiane ed è meno comune negli ispanici (4%-5%), cinesi (1%-4%) e asiatici (1%-4%). Essere omozigoti per la MTHFR A1298C porta al 60% della normale funzione dell’enzima. Le persone possono anche avere 1 gene MTHFR C677T anormale più 1 gene MTHFR A1298C anormale; questo è definito doppio eterozigote. Può anche risultare una diminuzione della funzione dell’enzima.

Conseguenze dell’avere una mutazione MTHFR

a. Malattie cardiovascolari, DVT e PE, complicazioni della gravidanza. Anche se avere una funzione ridotta dell’enzima MTHFR può portare a livelli elevati di omocisteina, non è necessariamente così; molte persone hanno livelli di omocisteina normali, soprattutto in paesi come gli Stati Uniti dove il cibo è fortificato con acido folico. Le mutazioni MTHFR da sole, in assenza di elevati livelli di omocisteina, non sono un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari o DVT e PE in paesi dove il cibo è fortificato con acido folico. Non sono disturbi della coagulazione (trombofilia). Non portano e non sono associati a complicazioni della gravidanza, come la perdita della gravidanza, la preeclampsia e il distacco della placenta.

b. Altri disturbi. Negli ultimi 15 anni, un certo numero di studi hanno esaminato le mutazioni MTHFR e il rischio di vari disturbi. Al momento della stesura di questo articolo, sono stati studiati 615 disturbi medici, con la maggior parte del lavoro relativo ai livelli di omocisteina, trombosi e rischio di malattie cardiovascolari, rischio di cancro, difetti del tubo neurale, complicazioni della gravidanza e malattie psichiatriche. Ad oggi, gli studi sono stati contrastanti, con alcuni che mostrano che le mutazioni MTHFR sono legate a questi ulteriori disturbi, mentre altri non mostrano alcuna associazione. Spesso, i risultati sono dipesi dall’etnia e dalla posizione geografica della popolazione studiata, indicando che gli effetti possono essere influenzati da altri fattori genetici o ambientali.

Chi dovrebbe essere testato per le mutazioni MTHFR?

Non vi è alcuna indicazione per il test delle mutazioni MTHFR nella pratica clinica di routine in qualsiasi gruppo di pazienti. Nel 2013, l’American College of Medical Genetics ha raccomandato che il test genetico MTHFR non dovrebbe essere ordinato come parte della valutazione clinica per il rischio di coaguli di sangue o di perdita ricorrente della gravidanza.5 Hanno raccomandato 0,4 mg di acido folico al giorno per tutte le donne in età fertile, indipendentemente dallo stato MTHFR, per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale. Allo stesso modo, nel 2013, l’American College of Obstetricians and Gynecologists ha raccomandato di non sottoporre le donne a screening per l’omocisteina o la MTHFR “a causa della mancanza di associazione tra il polimorfismo MTHFR C677T e qualsiasi risultato negativo della gravidanza, compreso qualsiasi aumento del rischio di DVT e PE. “6

Se ho una mutazione MTHFR, devo essere trattato?

No. Il paziente con DVT o PE, malattia cardiovascolare, o complicazione della gravidanza che è stato testato per le mutazioni MTHFR e ha trovato di avere 1 o 2 di queste mutazioni, dovrebbe essere trattato allo stesso modo dei pazienti che non hanno le mutazioni. La presenza di mutazioni MTHFR non richiede alcun trattamento speciale, come l’integrazione con acido folico, vitamina B6 o vitamina B12, e non sorgono ulteriori preoccupazioni.

Domande frequenti

• “Ho avuto un DVT o un PE – dovrei essere testato per omocisteina o MTHFR? No. Anche se l’omocisteina elevata è un marker per un aumento del rischio di DVT e PE, trovare livelli elevati non influenza la gestione. Le mutazioni MTHFR non sono disturbi della coagulazione (trombofilia).

• “Ho avuto una TVP o un’EP, e il mio medico mi ha fatto un test e ha scoperto che la mia omocisteina è elevata. Dovrei prendere acido folico, vitamina B6 e B12 o una combinazione dei tre?”. No. Anche se l’assunzione di tali integratori abbassa efficacemente l’omocisteina, non abbassa il rischio di coaguli ricorrenti.

• “Sono stato testato e ho scoperto di avere una mutazione MTHFR. E adesso?” Trovare una mutazione MTHFR non ha implicazioni cliniche per il paziente. Non spiega perché la persona ha sviluppato un coagulo di sangue o complicazioni di gravidanza e non influenza il trattamento. Le mutazioni MTHFR non sono un disordine della coagulazione (trombofilia), e il test non dovrebbe essere incluso nei pannelli di test della trombofilia.

• “Ho scoperto di avere una mutazione MTHFR. I membri della mia famiglia dovrebbero essere testati per questo?”. No. Trovare una mutazione nei membri della famiglia non predice esiti medici avversi (malattia cardiovascolare, DVT, PE) e non cambierebbe/dovrebbe cambiare la gestione.

• “Ho avuto perdite di gravidanza inspiegabili e mi è stato riscontrato un livello elevato di omocisteina? C’è qualcosa che dovrei fare diversamente durante una futura gravidanza?”. Qualsiasi donna, indipendentemente dal suo livello di omocisteina e dallo stato di MTHFR, dovrebbe assumere acido folico durante la gravidanza (contenuto nelle compresse di vitamine prenatali).

• “Ho avuto perdite di gravidanza inspiegabili, preeclampsia o rottura della placenta e sono risultate avere mutazioni MTHFR. Cosa significa questo per una futura gravidanza?”. Non ha alcuna conseguenza. Come qualsiasi altra donna, la donna con mutazioni MTHFR dovrebbe prendere una compressa di vitamina prenatale contenente acido folico (0,4 mg) ogni giorno per tutta la gravidanza.

Riconoscimenti

Ringraziamo Beth Waldron, Chapel Hill, NC, cofondatrice di Clot Connect (www.clotconnect.org) per la discussione critica.

Footnotes